流脑疫苗

定义

流脑疫苗是以脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)的荚膜多糖为抗原成分制成的生物制品，接种后促使机体产生针对相应血清群细菌的杀菌抗体，用于预防由该菌引起的流行性脑脊髓膜炎^[4]。该病属于中国法定报告的乙类传染病，脑膜炎奈瑟菌可划分为多个血清群，不同血清群之间没有持久的交叉免疫，因此一种疫苗只对它所覆盖的血清群提供保护^[5]。

按工艺划分，中国的流脑疫苗分为脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV)与脑膜炎球菌多糖结合疫苗(MPCV)两类，另有含结合疫苗成分的联合疫苗^[6]。多糖疫苗的成分是纯化的荚膜多糖；结合疫苗则把荚膜多糖与载体蛋白共价连接，所用载体包括破伤风类毒素、白喉类毒素以及无毒突变体 CRM197^[7]。目前已上市产品的覆盖范围包括 A 群、A 群加 C 群以及 A、C、Y、W135 四群^[8]。

原理

两类疫苗的差别源于抗原被免疫系统识别的途径不同。荚膜多糖属于 T 细胞非依赖性抗原，进入人体后不经 T 细胞辅助即可刺激 B 细胞，产生的主要是 IgM 类抗体，不形成记忆 B 细胞，因此抗体水平维持时间较短^[7]。2 岁以下婴幼儿的免疫系统尚未发育成熟，对这类抗原的应答尤其微弱^[9]。

结合疫苗把多糖与载体蛋白偶联后，复合物可经 B 细胞加工并以抗原肽形式提呈给辅助性 T 细胞，从而把多糖抗原转为 T 细胞依赖性抗原^[7]。这一转换使机体产生亲和力更高的 IgG 抗体，并形成记忆 B 细胞，再次接触抗原时出现回忆应答；同时可减少鼻咽部带菌，对人群传播产生间接影响^[10]。保护效果通常以血清杀菌抗体活性作为替代指标衡量^[9]。

可以用一个简化的关系描述两类疫苗的免疫应答特征：

$\text{多糖疫苗}\rightarrow \text{B 细胞直接活化}\rightarrow \text{以 IgM 为主、无免疫记忆}$

$\text{结合疫苗}\rightarrow \text{B 细胞提呈抗原给 T 细胞}\rightarrow \text{IgG 与记忆 B 细胞}$

下图为结合疫苗进入人体后引发免疫应答的主要环节：

flowchart LR

A[荚膜多糖-载体蛋白结合物] --> B[B 细胞摄取并加工]

B --> C[抗原肽-MHC II 复合物提呈]

C --> D[辅助性 T 细胞活化]

D --> E[B 细胞分化]

E --> F[高亲和力 IgG 抗体]

E --> G[记忆 B 细胞]

F --> H[血清杀菌活性]

G --> H

上述环节中任一条件不具备，例如载体蛋白选择不当或抗原剂量不足，都可能削弱抗体应答^[7]。

发展历程

以荚膜多糖为抗原的 A 群和 C 群脑膜炎球菌疫苗在 20 世纪 70 年代前后问世，此后被证明安全有效，但其对婴儿及 2 岁以下儿童的免疫原性较差，而这部分人群恰是感染风险最高者^[11]。20 世纪 80 年代，中国开始广泛使用 A 群流脑多糖疫苗，流脑流行随之得到控制^[12]。

为提高多糖抗原在婴儿中的效果，20 世纪 90 年代有企业以白喉毒素无毒突变体 CRM197 或破伤风类毒素为载体，研制出 A 群 C 群多糖结合疫苗^[9]。单价 C 群结合疫苗于 1999 年在英国率先纳入婴幼儿常规免疫，随后四价结合疫苗和单价 A 群结合疫苗陆续获批^[11]。

中国自 2007 年起将 A 群流脑多糖疫苗和 A 群 C 群流脑多糖疫苗纳入扩大国家免疫规划，由政府对适龄儿童免费接种^[13][3]。2008 年，ACYW135 群流脑多糖疫苗作为非免疫规划疫苗在中国获批使用^[12]。此后 A 群 C 群结合疫苗、ACYW135 群结合疫苗以及含结合疫苗成分的联合疫苗相继上市，形成多糖与结合两类产品并存的格局^[14]。

应用

按《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明》，流脑疫苗共接种 4 剂次：A 群多糖疫苗在 6 月龄、9 月龄各 1 剂，两剂间隔不少于 3 个月；A 群 C 群多糖疫苗在 3 周岁、6 周岁各 1 剂，两剂间隔不少于 3 年，且其第 1 剂与 A 群疫苗第 2 剂间隔不少于 12 个月^[4][15]。若儿童在 24 月龄内已按说明书完成规定剂次的结合疫苗，可视作完成 A 群多糖疫苗的相应剂次^[4]。

非免疫规划疫苗按知情、自愿、自费原则接种，可替代相应剂次的免费疫苗。A 群 C 群结合疫苗适用于 3 月龄以上儿童，各厂家程序不同，一般接种 1 至 3 剂^[16]。ACYW135 群结合疫苗适用于 3 月龄至 47 月龄儿童，按开针月龄分为 3 剂、2 剂或 1 剂程序；ACYW135 群多糖疫苗适用于 2 岁以上人群，儿童接种 2 剂、成人接种 1 剂^[12][17]。

多糖疫苗在上臂外侧三角肌下缘皮下注射，结合疫苗多在三角肌肌内注射^[16]。接种后常见反应为局部疼痛、红肿以及发热、乏力等全身症状，多在 1 至 3 天内自行缓解；过敏性皮疹等严重过敏反应极为罕见，因此接种后需在现场留观 30 分钟^[4]。对疫苗成分过敏、处于急性疾病或发热期、患未控制的癫痫及其他进行性神经系统疾病者，属于接种禁忌^[16]。

在疫情处置中，疫苗也用于应急接种。出现 C 群流脑病例时，可选用含 C 群成分的多糖疫苗或结合疫苗对接触人群开展应急免疫^[18]。国际旅行方面，前往脑膜炎流行地区或参加大型集会的人员，部分国家要求提供脑膜炎球菌疫苗接种证明^[19]。

局限

保护范围受血清群限制是流脑疫苗的首要局限。一种产品只覆盖其配方所含的血清群，接种 A 群或 A 群 C 群疫苗不能预防 Y 群、W135 群或 B 群感染^[5]。B 群荚膜多糖的免疫原性弱，且其结构与人神经细胞黏附分子相似，难以用传统多糖路线制备疫苗，中国目前上市的流脑疫苗均不含 B 群成分^[20]。

保护持久性有限。多糖疫苗在 4 岁以下儿童接种后，特异性抗体和临床保护作用可在 2 至 3 年内明显下降；多糖疫苗的免疫持久性一般约为 3 至 5 年^[19][21]。按现行程序，最后一剂在 6 岁完成，抗体水平随年龄衰减，青少年阶段可能出现第二个较小的发病高峰^[21]。

多糖疫苗还存在免疫低反应现象，即先前接种过该疫苗的人群再次接种时抗体应答可能低于初次接种，这一现象在各年龄组均有报告，以 2 岁以下儿童最明显^[11]。因此有研究建议多糖疫苗不宜作为常规免疫的唯一选择，而应结合人群年龄结构使用^[11]。

此外，结合疫苗的实际效果受载体蛋白与产品工艺影响，不同企业产品的适用月龄和剂次并不统一，接种程序需以说明书为准^[9]。疫苗只能针对脑膜炎奈瑟菌，不能预防其他病原体引起的脑膜炎，接种后仍需结合通风、减少聚集等措施^[1]。

参见

• 流行性脑脊髓膜炎 —— 本词条所预防的疾病，由脑膜炎奈瑟菌引起的急性化脓性脑膜炎。

• 脑膜炎奈瑟菌 —— 流脑疫苗抗原的来源菌，按荚膜多糖抗原分为多个血清群。

• 多糖疫苗 —— 以细菌荚膜多糖为抗原的一类疫苗，流脑疫苗的重要工艺类型。

• 结合疫苗 —— 将多糖与载体蛋白偶联以增强免疫原性和免疫记忆的疫苗工艺。

• 国家免疫规划 —— 中国对适龄儿童免费提供免疫规划疫苗的制度安排。

• 疫苗佐剂 —— 增强抗原免疫应答的辅助成分，与多糖抗原的免疫特性相关。