人工熊胆

定义

人工熊胆指按照天然熊胆的化学成分构成，通过人工方式配制或合成得到的熊胆药材代用品，通常以粉末形态作为熊胆粉的替代物使用^[1]。天然熊胆来源于熊科动物黑熊或棕熊的干燥胆汁，其化学成分以胆汁酸类为主，包括结合型的牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)以及游离型的熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)等^[2]。人工熊胆的设计思路即以这些成分为目标，复现其组成与比例^[3]。

在中药语境中，人工熊胆属于"中药材代用品"，其定位不是新的化学药物，而是替代濒危动物来源药材的仿生制品^[4]。判断人工熊胆是否成立，通常以化学成分是否与天然熊胆接近、药理作用是否相当、临床疗效是否等效作为依据^[2]。

原理

人工熊胆的技术路线可分为成分解析、药效物质确定、规模化制备和配方重组几个环节。研究团队先建立反映熊胆功效的多维度药效评价体系，据此判断天然熊胆中哪些成分承担主要药效，再以化学合成和酶工程手段批量生产这些成分，最后依据正交实验与统计证据优化各组分的配比^[5]。

另一类工艺以来源较广的禽胆等动物胆汁为基础原料，经物理方法去除蛋白质、多糖、脂类等杂质，保留与天然熊胆汁相近的活性成分，再补加牛磺熊去氧胆酸、氨基酸与微量元素，使成品在成分多样性与协同作用上接近天然熊胆^[6]。

从化学角度看，关键组分为两类结合型胆汁酸，其含量关系可表示为：$w_{\mathrm{TUDCA}} + w_{\mathrm{TCDCA}} > 70\%$，即二者合计占天然熊胆质量分数的七成以上，是复刻配方时的核心指标^[2]。

flowchart LR

A[天然熊胆成分解析] --> B[多维度药效评价]

B --> C[确定药效物质]

C --> D[化学合成 / 酶工程制备]

C --> E[动物胆汁分离纯化]

D --> F[配方优化与重组]

E --> F

F --> G[人工熊胆粉]

G --> H[临床前药效与毒理评价]

H --> I[Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验]

发展历程

国内对熊去氧胆酸合成的报道可追溯到 20 世纪 70 年代，但长期停留在实验阶段；1991 年沈阳药学院提出合成人工熊胆的设想，采用将熊胆已知成分按单组分混合的方法，因原料成本高、技术不成熟，成品价格高于引流熊胆，且疗效未经验证，未能推广应用^[6]。1989 年已有研究以薄层层析法对天然熊胆、人工合成熊胆与人工引流熊胆作比较鉴定，发现三者均含熊去氧胆酸这一特征成分^[7]。

2010 年前后，以禽胆为基础原料的人工熊胆合成工艺陆续申请专利，提出适合工业化规模生产、质量与性状接近天然熊胆的技术方案^[6]。这一时期的文献综述指出，人工合成熊胆在 TUDCA、TCDCA 含量以及利胆、镇静、抗菌等药理作用上已一定程度达到天然熊胆水平，但工艺水平与临床疗效仍待评价^[2]。

2023 年 11 月 20 日，中国医学科学院药物研究所庾石山、王晓良团队与天津中医药大学张伯礼团队在《工程》(Engineering)在线发表人工熊胆研究成果，提出兼顾医药需求与动物福利的创制路径，所制样品化学组成与天然熊胆高度一致^[1]。相关工作由中国医学科学院药物研究所与中山安士生物制药有限公司合作开发，人工熊胆粉此前已获国家药品监督管理局签发的药物临床试验批件^[8]。

临床试验登记信息显示，人工熊胆粉Ⅰ期人体耐受性试验于 2019 年首次公示，Ⅱ期急性结膜炎与急性咽炎等效性研究分别于 2021 年 7 月和 9 月公示并已完成^[9]。2026 年 3 月，以急性咽炎为适应症的Ⅲ期确证性试验完成公示，目标入组 585 例，由中国中医科学院西苑医院牵头^[10]。

应用

人工熊胆的首要用途是替代熊胆粉作为中成药的原料。含熊胆粉的熊胆胶囊等单方制剂，可用人工熊胆粉等量替换；相关等效性试验即以已上市的熊胆胶囊为阳性对照，比较高、低两个剂量组的疗效^[4]。

在适应症方面，已完成的研究集中于中医所说的清热、平肝、明目功能。2021 年 10 月至 2022 年 6 月，10 家医院纳入 160 例急性咽炎(肝胃郁热证)患者的多中心随机双盲试验显示，人工熊胆粉组证候积分较基线下降 13.7 分，对照组下降 13.8 分，两组比值及 90% 置信区间为 0.99(0.927，1.061)，结论为与熊胆粉临床等效^[4]。

针对急性结膜炎(肝经火热证)的Ⅱ期试验于 2021 年 8 月至 2023 年 6 月在 10 家医院纳入 160 例患者，结果显示证候积分两组比值为 1.00(0.914，1.081)，主要症状与体征积分比值为 1.01(0.903，1.107)，不良反应发生率组间差异无统计学意义^[11]。两项研究均支持人工熊胆粉在相应适应症上可替代熊胆粉使用^[12]。

从资源角度看，人工熊胆的应用意义在于减少对养熊活体取胆的依赖。研究指出，人工熊胆原料可获得性高、不依赖濒危或野生资源，产品质量较为稳定可控^[13]。

局限

人工熊胆的等效性证据目前主要来自特定适应症。已完成的对照试验分别针对急性咽炎与急性结膜炎，样本量为 160 例，疗程 5 天，尚不足以覆盖熊胆传统上用于惊风抽搐等其他主治范围^[4]。

化学成分接近不等于完全等同。文献综述认为，人工合成熊胆在 TUDCA、TCDCA 含量以及利胆、镇静、抗菌等药理作用上一定程度达到天然熊胆水平，但其工艺水平、其他药理作用及临床疗效能否达到天然熊胆水平仍有待评价^[2]。

不同技术路线之间也存在差异。以禽胆等动物胆汁为基料配制的产品，其组分来自其他动物胆汁并经补加成分调整，与以化学合成、酶工程制备药效物质再行组方重组的路线在原料与工艺上并不相同^[6]。早期尝试还显示，若原料成本与技术条件不具备，人工熊胆的价格可能高于引流熊胆，因而难以推广^[6]。

此外，人工熊胆的临床定位仍受制于审批进程。其急性咽炎适应症的确证性Ⅲ期试验在 2026 年才启动，目标入组 585 例，尚处于尚未招募状态，与正式获批上市之间仍有距离^[10]。

参见

• 熊胆 —— 人工熊胆所模拟和替代的天然动物药材。

• 熊去氧胆酸 —— 天然熊胆与人工熊胆共同含有的特征性胆汁酸成分。

• 牛磺熊去氧胆酸 —— 熊胆中含量最高的结合型胆汁酸之一，是配方复刻的核心指标。

• 酶工程 —— 用于批量制备熊胆药效物质的技术手段之一。

• 临床试验 —— 检验人工熊胆与熊胆粉是否等效的评价程序。

• 濒危动物药材替代 —— 人工熊胆所属的研究与政策方向。