喹烯酮

定义

喹烯酮是一种人工合成的动物专用抗菌促生长药,化学上归入喹噁啉类,母核为喹噁啉-1,4-二-N-氧化物,结构上以喹噁啉环为基础,在 2 位接上含苯环的侧链^[5][6]。它的化学名称为 3-甲基-2-苯乙烯酮基-喹噁啉-1,4-二氧化物^[3]。

该品为淡黄色或黄绿色粉末,不溶于水,可溶于氯仿等部分有机溶剂,对光敏感,容易发生光化学反应^[7]。其结构与同类的喹乙醇、卡巴氧在 2 位侧链上存在差异,生物活性也随之不同^[3]。

原理

喹噁啉-1,4-二-N-氧化物这一母核具有多种生物活性,包括抗细菌、抗念珠菌、促生长、抗虫和抗肿瘤等^[5]。研究认为,喹烯酮可选择性地抑制细菌 DNA 的合成,从而抑制消化道内病原菌的繁殖,对革兰氏阴性菌的作用相对更强^[6][3]。

在药物代谢方面,喹烯酮口服后经胃肠道吸收的比例很低。以放射性标记法测得的生物利用度,猪约为 0.5%,鸡约为 3.0%,大部分药物以原形随粪便排出,因而主要是在肠道内发挥抑菌与促生长作用^[8][3]。猪单次内服后的吸收半衰期约为 0.46 h,消除半衰期约为 3.74 h,分布与消除都比较快^[8]。

对肠道菌群的选择性被认为是其促生长的机制之一:抑制肠道致病性大肠杆菌等有害菌,而对有益菌群影响较小,从而改善饲料养分的消化吸收,提高饲料转化率^[3]。

发展历程

喹烯酮由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制,研究工作自 1987 年 3 月持续到 2006 年 12 月,参与单位还包括中国万牧新技术有限责任公司、北京中农药业有限责任公司等^[9]。研究内容覆盖合成筛选、结构表征、质量标准、药理与毒理、代谢动力学、残留与休药期、临床与产业化等环节^[10]。

2003 年 8 月 26 日,农业部发布第 295 号公告,批准中国万牧新技术有限责任公司申报的喹烯酮及喹烯酮预混剂为一类新兽药^[2]。同年,农业部批准其作为抗菌促生长剂用于猪饲料,推荐添加量为 50~75 mg/kg^[1]。

2017 年 10 月,原农业部修订药物饲料添加剂品种目录,喹乙醇预混剂等被删除,喹烯酮预混剂等 7 个品种被新增,目录总数调整为 26 种^[11]。2019 年 7 月 9 日,农业农村部发布第 194 号公告,要求自 2020 年 1 月 1 日起退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种,自 2020 年 7 月 1 日起饲料生产企业停止生产含此类添加剂的商品饲料^[4]。喹烯酮预混剂属于被列入退出范围的品种之一^[12]。

该成果曾获甘肃省科技进步一等奖,获奖时间为 2007 年^[13]。

应用

在退出之前,喹烯酮主要以预混剂形式混入饲料使用。原粉混饲的推荐量为每 1000 kg 饲料添加 50~75 g,5% 预混剂则为每 1000 kg 饲料添加 1000 g,使用时要求分级混合、充分搅匀^[3]。资料记载其不宜用于蛋鸡^[3]。

在猪、鸡、鱼上的试验显示,最佳促生长剂量分别约为 50、75、75 mg/kg,增重率相应提高约 15%、18% 和 30%,畜禽腹泻发病率可降低 50%70%^[9]。水产方面,有研究报道饲料中添加 3050 mg/kg 即可见效,并可用于防治鱼虾的胃肠道疾病^[6]。

在动物组织中的残留研究显示,猪按 50 mg/kg 饲喂 2.5 个月后,肌肉、脂肪和肾脏中未检出喹烯酮,肝脏中残留也很低,停药 4 d 后不再检出,据此认为该药用于猪时休药期为零天^[14]。鸡按 75 mg/kg 饲喂后进行的高效液相色谱检测也得出类似结论^[15]。

局限

喹烯酮的食品安全性标准长期不完整。研究综述指出,由于缺乏系统研究,该品在食品动物中的残留靶组织、残留标志物和休药期等标准一直未建立^[16]。对代谢物毒性的研究也相对有限,喹烯酮及其代谢物脱二氧喹烯酮、3-甲基-喹噁啉-2-羧酸对人体的安全性仍不明确^[17]。

作为同类药物的参照,卡巴氧和喹乙醇因具有遗传毒性和潜在致癌作用,已在许多国家被禁止或限用为动物饲料添加剂;喹噁啉类药物的肾上腺毒性、光敏毒性等也是毒理学关注的内容^[18][5]。此外,喹烯酮口服生物利用度低,难以通过内服途径在全身范围达到有效浓度,其作用基本局限于消化道^[8]。

从政策层面看,以促生长为目的在饲料中长期添加抗菌药物的做法被认为与细菌耐药性和兽药残留风险相关,这也是中国推进饲料端退出促生长类药物添加剂、转向养殖端减量使用的原因之一^[11][4]。

参见

• 喹乙醇 —— 同属喹噁啉类的抗菌促生长剂,因毒性与致癌性被限制或禁用。

• 卡巴氧 —— 同类早期品种,具遗传毒性,已在多国被禁止用于饲料。

• 乙酰甲喹 —— 我国批准使用的喹噁啉类兽药之一。

• 药物饲料添加剂 —— 喹烯酮曾以预混剂形式归入这一管理类别。

• 休药期 —— 与兽药残留和食品安全标准相关的概念。

• 细菌耐药性 —— 抗菌促生长剂退出饲料的主要公共卫生考量之一。