利托那韦
利托那韦(Ritonavir)是一种口服的抗病毒药物，属于人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂类，商品名包括 Norvir 等。它通过抑制 HIV 天冬氨酸蛋白酶阻断病毒颗粒的成熟，1996 年在美国获批用于艾滋病治疗；由于同时是细胞色素 P450 3A4 的强效抑制剂，如今更常以小剂量作为其他蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂使用。[1]
定义
利托那韦是一种口服有效的拟肽类抗病毒药物，作用靶点是 HIV-1 与 HIV-2 的天冬氨酸蛋白酶，在药物分类上归属 HIV 蛋白酶抑制剂。其分子式为 C37H48N6O5S2，相对分子质量约 720.95，CAS 号为 155213-67-5。[2]
它本身是抗逆转录病毒治疗药物，用于 HIV 感染与艾滋病；同时又是细胞色素 P450 3A4 的强效抑制剂，这一性质使其在临床上更多以低剂量充当其他蛋白酶抑制剂的增效组分。
原理
HIV 在复制时先合成 gag-pol 多聚蛋白前体，再由病毒蛋白酶将其切割成结构蛋白与酶。利托那韦与蛋白酶活性位点结合后，前体无法被正常加工，释放出的病毒颗粒在形态上不成熟，也不能启动新一轮感染。[1] 利托那韦对 HIV 蛋白酶具有选择性亲和力，对人体自身的其他天冬氨酸蛋白酶抑制作用较弱。[3]
作为增效剂时，其机制在于抑制肠道和肝脏中代谢蛋白酶抑制剂的酶。利托那韦对 CYP3A4 的抑制表现为时间依赖性失活，研究显示其代谢活化后可与 CYP3A4 脱辅基蛋白的赖氨酸残基形成共价结合，从而使酶不可逆地失去活性。[4] 由此，与它同服的、经 CYP3A 代谢的药物清除减慢、血药浓度升高且维持时间延长。一般认为，日剂量 100 mg 至 200 mg 即可获得较充分的抑制作用，具体幅度取决于合用药物自身的代谢途径。[1]
药代动力学方面，利托那韦口服后达峰时间约 4 小时，血浆蛋白结合率约 98%99%，表观分布容积约 2040 升；肾清除率平均低于 0.1 升/小时，故肾功能不全者通常无需调整剂量。进食会使片剂的暴露量下降约 20%~23%。[1]
发展历程
利托那韦由 雅培制药 研发，研发代号为 ABT-538，化合物相关专利申请于 1993 年 12 月提交。 它是首批在临床终点指标上显示出获益的蛋白酶抑制剂之一，早期临床研究以晚期艾滋病患者为对象，观察到疾病进展与死亡风险下降。[5]
1996 年 3 月，美国食品药品监督管理局批准其上市，商品名 Norvir，审批历时约 72 天，当时被称为现代史上最快的药物审批之一；获批范围包括晚期患者的常规批准与较轻患者的加速批准。批准时的剂型为 100 mg 胶囊与口服溶液。[6][7]
1990 年代末，Norvir 曾因晶型问题出现制剂稳定性危机：生产中出现了新的晶型，导致部分批次不合格，后续通过重新设计处方于 1999 年恢复供应。2010 年，采用热熔挤出工艺制成的 100 mg 片剂获批，该剂型不再要求冷藏。[8][7]
此后，利托那韦的角色由独立抗病毒药转向增效剂。含其成分的复方制剂陆续获批，例如与洛匹那韦组成的复方、与奥比他韦等组成的丙型肝炎复方，以及与奈玛特韦组成的 帕罗韦德，后者于 2021 年 12 月获美国紧急使用授权，2022 年 2 月获中国国家药品监督管理局附条件批准进口注册。[9]
应用
在 HIV 治疗中，利托那韦主要作为药代动力学增强剂，与阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦等其他蛋白酶抑制剂联用，以提高后者的血药浓度。 常见方案包括阿扎那韦 300 mg 合用利托那韦 100 mg 每日 1 次、达芦那韦 600 mg 合用利托那韦 100 mg 每日 2 次等；洛匹那韦则仅以与利托那韦固定剂量复方的形式供应。[10]
在丙型肝炎治疗中，利托那韦本身对丙肝病毒无活性，但被加入含帕利瑞普韦等药物的联合方案，用以提升合用药物的暴露量。 在新型冠状病毒感染治疗中，它与 3CL 蛋白酶抑制剂奈玛特韦组成复方，奈玛特韦为有效成分，利托那韦负责抑制其经 CYP3A4 的代谢，从而提高前者的血药浓度。[11]
制剂形式包括 100 mg 片剂、胶囊与口服溶液，此外还有供儿童使用的 25 mg 热稳定片剂。 该药已列入世界卫生组织基本药物标准清单。
局限
利托那韦的临床应用受制于其广泛的药物相互作用。作为强效 CYP3A 抑制剂，它与经该酶代谢的药物同服时，可使后者血药浓度显著升高，与部分抗心律失常药、镇静催眠药、某些他汀类和麦角生物碱合用可能引发严重甚至危及生命的不良反应，因此相关药品说明书列有加框警告；反之，与强效 CYP3A 诱导剂合用则会大幅降低利托那韦浓度，可能导致病毒学应答丧失与耐药。[12]
耐受性问题是其转向低剂量使用的原因之一。以 600 mg 每日 2 次的足量方案治疗时，恶心、呕吐、腹泻、味觉异常等不良反应较为常见，胃肠道不耐受是停药的主要缘故。[10] 其他已报告的不良反应还包括高脂血症、高甘油三酯血症、肝毒性、胰腺炎以及 Stevens-Johnson 综合征等超敏反应。[12]
耐药性同样构成限制。体外实验与接受治疗的患者中均分离出对利托那韦耐药的 HIV-1 株，抗病毒活性下降主要与蛋白酶 V82A/F/T/S 和 I84V 等位点突变相关，其他位点突变的累积也可能起作用；随着耐药突变积累，对其他蛋白酶抑制剂的敏感性可能因交叉耐药而降低。[3]
此外，利托那韦没有注射剂型，无法通过胃肠外途径给药；其抗病毒谱限于 HIV，对丙型肝炎病毒本身并无活性，在丙肝方案中仅承担增效作用。[1]
参考资料
- ritonavir-viatris-epar-product-information_da(PDF) [引用日期2026-10-29]
- KEGG COMPOUND: C07240 [引用日期2026-10-29]
- smpc [引用日期2026-10-29]
- A19649 [引用日期2026-10-29]
- Ritonavir and Lopinavir/Ritonavir [引用日期2026-10-29]
- RITONAVIR GETS FDA APPROVAL IN RECORD TIME [引用日期2026-10-29]
- Decisional Memorandum to the File [引用日期2026-10-29]
- Ritonavir's Polymorph Discovery: Drug Development [引用日期2026-10-29]
- 广东省心血管患者使用奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid） [引用日期2026-10-29]
- Ritonavir [引用日期2026-10-29]
- 大大下降 \[^{[3]}\] [引用日期2026-10-29]
- Ritonavir - Continuing Education Activity [引用日期2026-10-29]