保妥适

定义

保妥适是A型肉毒毒素制剂的商品名,中文药品通用名为注射用A型肉毒毒素,英文对应名称为Botulinum Toxin Type A for Injection^[1]。在中国,其注册批准文号为国药准字SJ20171005,剂型为注射剂,常见规格为50单位/支与100单位/支,按处方药管理^[1][2]。

该产品为真空干燥的粉末状制剂,使用时以生理盐水复溶后注射。活性成分为A型肉毒梭菌毒素,由A型肉毒梭菌Hall株经发酵制备,辅料包括人血白蛋白与氯化钠^[3]。其生产商为爱尔兰艾尔建制药公司(Allergan Pharmaceuticals Ireland)^[2]。

原理

A型肉毒毒素作用于外周胆碱能神经末梢,阻断乙酰胆碱的释放,从而造成局部化学性失神经支配,使过度活动的肌肉暂时松弛^[6]。整个过程可分为结合、内吞、转位与抑制4个环节:毒素重链与胆碱能神经末梢的受体高亲和力结合;神经末梢膜凹陷包裹毒素,通过内吞将其摄入;轻链经囊泡膜孔进入细胞质;轻链作为锌依赖的内肽酶,选择性切割SNAP-25蛋白^[6]。

发展历程

肉毒毒素的医学应用源于美国眼科医生艾伦·斯科特(Alan B. Scott)的研究。20世纪60年代末,他在旧金山史密斯-凯特威尔眼科研究基金会开展动物实验,尝试以少量毒素注射猴眼外肌矫正斜视,此后与研究者爱德华·尚茨(Edward J. Schantz)合作推进人体应用,并于20世纪70年代末创办Oculinum公司^[4]。1988年,艾尔建公司取得该产品的经销权,1989年12月该制剂获美国食品药品监督管理局批准,用于12岁及以上人群的斜视与眼睑痉挛,商品名后定为BOTOX^[7][4]。

应用

已获批的医疗适应症涵盖眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍,以及颈部肌张力障碍引起的异常头颈姿势与疼痛^[8][4]。在自主神经相关症状方面,保妥适可用于重度原发性腋窝多汗症,即外用药物疗效不佳时的腋下严重出汗^[4]。

美国食品药品监督管理局还先后批准其用于慢性偏头痛的预防治疗、神经源性因素相关的膀胱逼尿肌过度活动等适应症^[9]。在中国,保妥适2009年获批上市,已获批的适应症包括眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍,65岁及以下成人中度至重度皱眉纹,眼角侧皱纹(鱼尾纹),以及咬肌突出(肥大)^[10]。

2019年中国正规肉毒毒素市场中,按销售金额计保妥适占比约56%,按销量计占比约26%,与国产产品衡力形成不同定位^[11]。生产商方面,艾尔建公司于2020年5月被艾伯维(AbbVie)完成收购,保妥适相关业务随之并入,其中美容线归入艾尔建美学(Allergan Aesthetics)^[12][13]。

局限

保妥适的作用是暂时性的。肌肉注射后完整的终板功能通常需3至4个月随神经末梢再生并重新连接运动终板而恢复,临床维持时间一般为3至6个月,需重复注射方能维持效果^[14][3]。

该品为处方药,存在明确禁忌人群,包括对A型肉毒毒素或制剂中任一成分过敏者、重症肌无力或Lambert-Eaton综合征患者,以及拟注射部位有感染者^[15]。毒素作用可能自注射部位向远处扩散,在部分病例中引起吞咽、言语或呼吸障碍,治疗颈部肌张力障碍时亦有发生,出现此类症状需立即就医^[15]。

重复注射可能诱导中和抗体形成,削弱毒素的生物学活性并影响后续疗效,其生成的主要影响因素尚未完全明确^[15]。此外,各企业肉毒毒素产品的效价单位基于各自的制备与检测方法,单位之间不可互换,也不能直接换算比较^[15]。

参见

• 肉毒杆菌 —— 产生肉毒毒素的厌氧芽孢杆菌,是保妥适活性成分的来源。

• 肉毒中毒 —— 由肉毒毒素引起的神经中毒性疾病,与该品药理机制同源。

• 乙酰胆碱 —— 保妥适通过抑制其释放而发挥肌肉松弛作用。

• 肌张力障碍 —— 保妥适的主要医疗适应症类别之一。

• 斜视 —— 该产品1989年最初获批的两个适应症之一。

• 艾伯维 —— 2020年收购艾尔建后拥有保妥适相关业务的企业。