奥利司他

定义

奥利司他是一种特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，属于抗肥胖药物，临床上与微低热能饮食配合，用于肥胖和体重超重患者，也包括已经出现肥胖相关危险因素者的长期治疗^[1][2]。其化学式为 $C_{29}H_{53}NO_{5}$，相对分子质量约 495.73，CAS 登记号 96829-58-2^[5][6]。

奥利司他本质上是一种 β-内酯类化合物，由 N-甲酰-L-亮氨酸与一个含氧杂环结构以酯键相连而成^[6]。它是天然产物利普司他汀(lipstatin)经催化加氢得到的四氢衍生物，因此也被称为四氢利普司他汀^[7][8]。

在监管分类上，奥利司他在多国被作为非处方药管理，常见规格为 60 mg 与 120 mg^[4][2]。中国的非处方药适应症为体重指数不低于 24 的肥胖或体重超重患者^[2]。

原理

膳食中的脂肪主要以甘油三酯形式存在，需先在胃肠道被脂肪酶水解为游离脂肪酸和单酰基甘油，才能被肠黏膜吸收。奥利司他与胃脂肪酶、胰脂肪酶活性中心的丝氨酸残基形成共价键，使酶失活，从而阻断这一水解步骤^[1][2]。未水解的甘油三酯无法被吸收，随粪便排出，热量摄入因此减少^[1]。

药效学资料显示，常规剂量下奥利司他约可减少膳食中 30% 脂肪的吸收，这一作用在用药 24 至 48 小时内即可出现^[9][4]。它对已经储存在体内的脂肪没有分解作用，也不影响碳水化合物和蛋白质的能量转化^[4]。

奥利司他几乎不被胃肠道吸收，血浆中仅偶可测到微量药物，吸收部分及其代谢产物不具药理意义^[9]。未被吸收的药物主要经粪便排出，占服用剂量的 97%，其中大部分为原形药^[9]。正因作用局限于肠道，其全身性不良反应相对少见^[3]。

flowchart LR

A[膳食甘油三酯] -->|胃脂肪酶、胰脂肪酶水解| B[游离脂肪酸+单酰基甘油]

B --> C[肠黏膜吸收]

A -->|奥利司他抑制脂肪酶| D[未消化甘油三酯]

D --> E[随粪便排出]

发展历程

奥利司他的前体利普司他汀是从毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)发酵液中分离得到的天然胰脂肪酶抑制剂，随后经加氢还原制成性质更稳定的四氢利普司他汀并进入临床研究^[5][7]。原研企业为罗氏公司，相关化合物专利由该公司于 20 世纪 80 年代中期申请^[5][2]。

1997 年，120 mg 规格的奥利司他胶囊在阿根廷首次上市，此后在 100 多个国家获批，部分地区将其列为非处方药^[2]。1999 年，美国食品药品监督管理局批准其作为配合低热量膳食的处方减重药^[10]。2007 年 2 月 7 日，60 mg 规格获美国批准作为非处方药上市，此后在包括欧盟在内的 40 多个国家作为非处方药管理^[2]。

在中国，罗氏公司生产的 120 mg 奥利司他胶囊(商品名赛尼可)于 2000 年上市，2005 年年底转为非处方药；2009 年 11 月起，罗氏因商业原因停止该规格在国内销售^[2]。此后国内多家企业的仿制胶囊和片剂获批上市^[2]。2010 年 5 月，美国食品药品监督管理局就罕见的严重肝损害风险发布警告，中国国家药品不良反应监测中心随后通报相关信息，并推动修订说明书^[2][4]。

2014 年，英国药品监管机构提示奥利司他可能与高草酸尿症和草酸盐肾病相关^[4]。至 2025 年，中国获批肥胖症适应证的药物已扩展到奥利司他、贝那鲁肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽等多种^[11][12]。

应用

奥利司他适用于体重指数不低于 30 的肥胖人群，或体重指数不低于 27 且伴有高血压、糖尿病、高脂血症等危险因素的超重人群^[4][13]。中国的非处方药适应症采用体重指数不低于 24 的标准，并要求同时配合低热低脂饮食^[2][14]。

成人常用剂量为 120 mg，每日 3 次，于餐时或餐后 1 小时内服用；60 mg 规格每日不超过 3 粒^[15][4]。若某餐未进食或食物不含脂肪，可省略该次用药，加量服用不会增强效果^[15][13]。

除减重外，奥利司他还能改善血糖和血脂，并可用于降低与肥胖相关疾病的发生风险、维持减重后的体重^[3][16]。临床研究显示，与单纯生活方式干预相比，其额外减重幅度约为 3% 左右，1 年减重约 2.9 至 4.4 kg，体重下降多集中在治疗前 6 个月^[17][12]。

慢性吸收不良综合征、胆汁淤积症患者禁用，妊娠期和哺乳期妇女、18 岁以下人群不宜使用^[11][15]。服药期间补充维生素应在服奥利司他前后至少间隔 2 小时，与环孢素等药物同服需间隔并咨询医师^[3][18]。

局限

奥利司他只阻止膳食脂肪的吸收，无法分解体内已合成的脂肪，也不能阻断碳水化合物和蛋白质向能量的转化，因此禁食脂肪或高碳水饮食时其减重作用有限^[4]。常规剂量下它仅能减少约 30% 的脂肪吸收，减重幅度总体上属于中等^[4][12]。

由于药理作用直接针对肠道脂肪吸收，其常见不良反应集中在胃肠道，包括油性斑点、胃肠排气增多、脂肪性大便、大便次数增多和大便失禁等，这些症状多在用药初期出现^[3][13]。进食高脂膳食会加重上述反应^[18]。

奥利司他会影响脂溶性维生素 A、D、E、K 及 β-胡萝卜素的吸收，长期使用需注意补充^[4][13]。它还可能降低部分合并用药的吸收，例如抗逆转录病毒药物依法韦仑、洛匹那韦，以及胺碘酮、左旋甲状腺激素等^[4][19]。

安全性方面，上市后监测曾报告罕见的转氨酶升高、重度肝炎乃至肝衰竭病例，美国监管部门 2010 年据此发出警告，但当时尚无法确认肝损害与药物的因果关系，中国监管部门要求企业在说明书中补充相关风险信息^[2][4]。此外还有胰腺炎、高草酸尿症和草酸盐肾病的个案提示^[4]。

参见

• 肥胖症 —— 奥利司他所针对的慢性代谢性疾病，其药物治疗以体重指数为重要判断依据。

• 体重指数 —— 用于界定超重与肥胖并决定是否适用奥利司他的常用人体测量指标。

• 胰脂肪酶 —— 奥利司他发挥作用的主要靶点，其被抑制后膳食脂肪难以水解吸收。

• 非处方药 —— 奥利司他 60 mg 规格在多国以此类别管理。

• 司美格鲁肽 —— 同属减重药物，作用机制为胰高血糖素样肽-1 受体激动，与奥利司他路径不同。