东莨菪碱

定义

东莨菪碱是一种存在于茄科植物中的莨菪烷类生物碱,天然来源包括天仙子、曼陀罗等植物^[1]。从药理分类上看,它属于抗胆碱药中的抗毒蕈碱药物,是叔胺类化合物,能同时作用于外周和中枢的M胆碱受体^[1]。临床使用的多为氢溴酸盐形式,即氢溴酸东莨菪碱,也有丁溴东莨菪碱等衍生物^[4]。

化学结构上,它由托品酸与莨菪品形成的有机酯,莨菪品片段上特有的环氧桥使其区别于阿托品和莨菪胺;天然产物几乎全为左旋异构体,脂溶性较高,较易穿透血脑屏障^[5]。

原理

乙酰胆碱与毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)结合后,会引起一系列胞内信号反应。东莨菪碱以竞争方式占据该受体,阻止乙酰胆碱与之结合,从而减弱副交感神经支配的腺体分泌、平滑肌收缩和瞳孔括约肌收缩等效应^[5]。它对M1至M5五种受体亚型均有较高亲和力,但缺乏明显选择性^[5]。

受体亚型分布不同,药理效应也不同:M1、M3、M5主要经Gq蛋白偶联磷脂酶C通路,M2、M4则经Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶,降低胞内cAMP水平^[5]。中枢内以M1、M4受体较多,参与记忆形成,因此阻断后会出现嗜睡、健忘等表现;外周的M3受体位于平滑肌和腺体,阻断后表现为分泌减少和解痉^[5]。

止吐和抗晕动作用则与阻断呕吐中枢的M1受体、抑制前庭核及相关脑干通路的中枢毒蕈碱受体有关,前庭信号的整合因此受到干扰^[5]。与阿托品兴奋大脑不同,东莨菪碱在一般治疗剂量下对大脑皮质以抑制为主,小剂量可镇静,较大剂量可催眠^[2]。

发展历程

东莨菪碱的化学分离与19世纪生物碱研究同步推进,1881年由拉登堡(Ladenburg)从莨菪叶中分离得到^[6]。同一时期,颠茄中的阿托品已于1833年被分离,二者结构和作用相似,推动了对胆碱受体与自主神经系统的认识^[7]。

随着受体药理学的建立,东莨菪碱被确认为毒蕈碱受体拮抗剂,并逐步形成了片剂、注射剂、滴眼剂和经皮贴剂等多种剂型^[8]。经皮贴剂的开发使药物可经耳后皮肤持续吸收,用于预防晕动病和术后恶心呕吐^[8]。近年来,其诱导短暂认知障碍的性质被用于阿尔茨海默病的药理学模型研究,快速抗抑郁潜力等新方向也受到关注^[5]。

应用

抗晕动病是东莨菪碱的典型用途。经皮贴剂通常应在乘坐交通工具出发前至少4小时贴于一侧耳后无毛发的干燥皮肤,作用可持续72小时^[4]。在各类抗胆碱药中,它对晕动病的预防作用较为突出,常与苯海拉明合用以增强疗效^[9]。

在麻醉领域,它用于麻醉前给药,以减少呼吸道分泌物;其抑制腺体分泌的作用强于阿托品^[1]。此外,它还用于缓解胃肠道、胆道、泌尿道平滑肌痉挛,治疗帕金森病的僵硬与震颤,以及解救有机磷农药中毒^[10]。

在眼科,东莨菪碱可产生散瞳和调节麻痹作用,起效较阿托品迅速,但作用消失也较快^[1]。丁溴东莨菪碱属季铵盐衍生物,不易透过血脑屏障,中枢作用弱,主要作为解痉药用于胃肠痉挛、胆绞痛和肾绞痛^[11]。

局限

东莨菪碱的作用缺乏受体亚型选择性,在发挥治疗作用的同时必然带来抗胆碱能不良反应,常见口干、眩晕、瞳孔散大、皮肤潮红、心跳加快,剂量偏大时还可出现兴奋、烦躁、谵语甚至惊厥^[12]。经皮给药也可能引起嗜睡、记忆障碍、幻觉和意识混乱,儿童出现定向力障碍和易激惹的比例高于成人^[3]。

禁忌人群范围较广。青光眼、前列腺肥大、重症肌无力、严重心脏病、器质性幽门狭窄及麻痹性肠梗阻患者禁用^[3]。由于可透过胎盘并进入乳汁,妊娠期和哺乳期用药需格外谨慎^[13]。

药代动力学上,该药口服吸收迅速,半衰期约2.9小时,主要在肝脏代谢,仅约1%以原形从尿中排出^[2]。使用时间过长或在停药后可能出现眩晕、恶心、头痛和平衡障碍等戒断表现^[3]。其治疗窗较窄,剂量把握需依据个体情况,过量中毒时可使用拟胆碱药如毒扁豆碱对抗^[3]。

参见

• 阿托品 —— 同属莨菪烷类生物碱的抗胆碱药,作用与东莨菪碱相似而中枢效应不同。

• 毒蕈碱受体 —— 东莨菪碱发挥竞争性拮抗作用的靶点。

• 晕动病 —— 东莨菪碱经皮贴剂的主要适应症。

• 苯海拉明 —— 常与东莨菪碱合用于晕船晕车的抗组胺药。

• 有机磷中毒 —— 东莨菪碱可用于解救的一类急性中毒。

• 帕金森病 —— 东莨菪碱可用于改善其僵硬与震颤症状。