仿制药

定义

仿制药是与原研药品具有相同活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品,在临床上可替代原研药发挥相同治疗作用。与之相对的原研药品,指境内外首个获准上市、并有完整充分的安全性与有效性数据作为上市依据的药品。仿制药也被称为非专利药或通用名药物,其名称通常不附着商标专用权^[1]。

在监管定义上,仿制药的“相同”指向活性成分、剂型、规格、给药途径与治疗作用,而辅料、晶型、外观形状等允许存在差异。药学等效不等于生物等效:辅料不同或工艺差异会改变药物溶出与吸收行为,因此仿制药需另外证明体内行为的一致性^[3]。

原理

仿制药的审评基础是生物等效性(bioequivalence,BE),即相同剂量下仿制品与参比制剂在活性成分吸收程度和速度上的差异不具统计学意义^[3]。评价通常以血药浓度-时间曲线得到的药代动力学参数为终点指标,常用指标包括血药浓度峰值与曲线下面积^[3]。其假设是:同一受试者体内获得相同的血药浓度曲线,意味着作用部位达到相同药物浓度并产生相同疗效^[3]。

生物等效性研究所需受试者规模较小,一般为 24 至 36 名健康志愿者,原因是活性成分的安全性与有效性已在原研药审评中确立,试验只需验证血药水平随时间变化的一致性。片剂、胶囊等口服剂型之外,注射剂、贴剂、吸入剂同样需满足相应的生物等效性标准,不同剂型的具体标准由监管部门分别设定。若仿制品在吸收程度与速度上与原研药处于预设等效区间内,即可据此认为二者体内行为一致。

发展历程

美国 1962 年修订的药品法规要求所有申报上市的药品提交安全性与有效性证明,仿制药同样适用,导致重复试验与上市延迟。1983 年美国联邦巡回上诉法院在罗氏诉 Bolar 案中认定,在原研药专利期内为申报审批而使用其活性成分做试验仍属侵权,该判决促成制度调整^[4]。1984 年,美国颁布《药品价格竞争与专利期补偿法》(Hatch-Waxman 法案),1984 年 9 月 24 日由时任总统里根签署,仿制药简化申请与专利期延长制度由此建立^[4]。

该法案创设简化新药申请(ANDA)程序,仿制药申请人无需重复临床前动物实验和人体临床试验,只需证明与原研药的生物等效性;同时以专利链接、试验豁免、数据独占期和首仿药 180 天市场独占期等安排兼顾创新药回报^[5]。制度实施后,美国仿制药市场占有率从 1984 年的约 8% 升至 1989 年的 33%,2015 年超过 50%^[6]。

中国现代制药业起步较晚,已批准上市的化学药中 95% 以上为仿制药,涵盖心脑血管、呼吸、抗肿瘤、抗感染等近 30 个治疗领域^[2]。2015 年 8 月,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”,并要求对已上市仿制药分期分批开展一致性评价^[7]。

2016 年 3 月,国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,明确化学药品新注册分类实施前批准上市、未按与原研药一致原则审批的仿制药均须开展一致性评价^[8]。按该意见,2012 年版国家基本药物目录中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂应在 2018 年底前完成评价,逾期未完成的不予再注册^[8]。2020 年发布的《药品注册管理办法》等文件进一步明确,化学药品 3 类、4 类和 5.2 类仿制药均须与参比制剂质量和疗效一致^[7]。

应用

仿制药在临床使用中用量占多数,价格显著低于原研药,可用于替代原研药发挥相同临床作用,从而降低医疗支出、提高药品可及性^[2]。在医保控费压力下,多国政府推动仿制药对原研药的临床替代,美国、欧洲、日本等发达国家和地区的仿制药市场占有率已达到 50% 以上^[9]。

在中国,通过一致性评价的仿制药在医保支付、医疗机构采购和临床选用方面获得政策支持;同品种通过评价的生产企业达到 3 家以上时,药品集中采购不再选用未通过评价的品种^[8]。2018 年 11 月起开展的国家组织药品集中采购试点,首批纳入集采的药品均已通过一致性评价。据 2021 年 12 月发布的《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》,“十三五”期间我国公布参比制剂目录 3963 个品规,通过一致性评价申请 964 件、涉及 278 个品种^[2]。

仿制药的产业规模与专利到期节奏密切相关。原研药专利到期后仿制品集中上市、原研药销售额大幅下降的现象被称为“专利悬崖”^[9]。据 EvaluatePharma 数据,2010 年至 2024 年间受专利到期影响的药物销售金额合计约 5400 亿美元^[9]。印度依靠成本与语言优势形成较大仿制药产业,占全球仿制药产量的约 25%,其中 60% 以上出口至欧美日等发达市场^[9]。

局限

仿制药只保证与原研药生物等效,并不意味着两者完全相同。制剂中的包衣、稳定剂、填充剂、黏合剂、矫味剂等非活性成分会影响药物吸收入血的速度与程度,个别非活性成分还可能引起过敏反应,因此部分人群对具体品牌存在差异化的耐受情况。仿制药研发中允许使用与原研药不同的盐、酯等复合物以及不同的崩解剂、助溶剂、防腐剂等辅料,晶型与生产工艺也可能不同,这些差异会影响吸收与稳定性。

生物等效性试验规模小、受试者多为健康人群,而非目标患者群体,难以覆盖原研药四期临床试验所考察的全部情形。治疗等效性除生物等效外,还要求临床上显示相同的安全性与有效性;生物等效性研究是证实治疗等效性最常用的办法,但并非唯一条件,含相同活性成分的制剂在剂型、盐型不同时也可能治疗等效^[3]。

仿制药替代还受到制度与历史的约束。中国早期仿制药审评标准不高,在原辅料来源选择、原料晶型控制、处方与工艺参数筛选、稳定性研究等方面深度不足,部分产品在体外溶出度和体内生物等效性指标上与原研药存在差距^[1]。改革前按“仿已有国家标准的药品”研发的部分品种上市时间早、缺少完整的安全有效性证据,也难以找到可对照的原研标杆,成为无参比制剂品种这一历史遗留问题^[7]。此外,生物制品因结构复杂难以完全复制,其仿制采用生物类似药路径,与化学仿制药的技术要求和评价方式不同^[10]。

参见

• 原研药 —— 仿制药所对照和仿制的原创药品,是质量和疗效一致性的参照标杆。

• 生物等效性 —— 判断仿制药能否替代原研药的核心技术指标。

• 仿制药一致性评价 —— 中国对已上市仿制药按与原研药一致原则开展的质量与疗效评价工作。

• 简化新药申请 —— 美国 Hatch-Waxman 法案确立的仿制药审评程序。

• 专利悬崖 —— 原研药专利到期后仿制药集中上市、原研药销售额大幅下降的现象。

• 生物类似药 —— 生物制品的仿制形态,技术要求与化学仿制药不同。