氟哌啶醇

定义

氟哌啶醇属于丁酰苯类抗精神病药,临床归入经典的第一代抗精神病药^[5][6]。其化学名称为1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮,分子式 C21H23ClFNO2,分子量约 375.87^[5]。原料药为白色或类白色结晶性粉末,在水中几乎不溶,在氯仿中可溶^[1]。常见剂型包括片剂、注射液,另有长效的癸酸酯注射剂与口服溶液^[1][7]。

原理

氟哌啶醇的抗精神病作用来自对脑内多巴胺受体的阻断,并可促进多巴胺的转化;它对锥体外系多巴胺受体的阻断作用较强,镇吐作用也较强,而对 α-肾上腺素受体和胆碱受体的阻断较弱,镇静作用相对轻微^[8]。按受体部位区分,阻断纹状体 D2 受体对应运动方面的不良反应,阻断垂体 D2 受体则使催乳素水平升高^[6]。国际上通常把它视为高效价的第一代抗精神病药^[7]。

药代动力学上,口服吸收约 70%,口服后 36 小时达血药峰浓度,肌内注射则缩短至 1020 分钟;血浆蛋白结合率高,在肝内代谢,消除半衰期约 21 小时(范围 1335 小时)^[1]。注射给药后 1020 分钟血药浓度达峰,主要活性代谢物为还原氟哌啶醇,代谢物大部分经肾排出,少量随胆汁排出^[9]。

发展历程

氟哌啶醇出自比利时杨森制药公司的研究。该公司创始人保罗·杨森的团队原本研究哌替啶类镇痛化合物,在延长侧链、引入丁酰苯结构后,所得到的分子失去了阿片样镇痛性质,却表现出类似氯丙嗪的中枢抑制作用,由此转入抗精神病方向^[10][11]。1958 年 2 月,代号 R-1625 的化合物被合成,即后来的氟哌啶醇^[3][10]。

同年该药进入临床试用,随后在比利时、法国、德国、丹麦、瑞典等欧洲多国展开观察;1959 年 9 月,来自多国的精神科医生在比利时杨森总部参加专题研讨会,交流这一新药的使用经验^[12][13]。与在欧洲的迅速推广不同,它在美国的上市过程并不顺利,曾受到疗效质疑与专利纠纷的影响^[12]。1967 年,美国食品药品监督管理局批准氟哌啶醇,此后由 McNeil 实验室以 Haldol 为商品名在美国销售^[3]。

世界卫生组织的基本药物清单自 1977 年首次发布起,就把氟哌啶醇列入精神分裂症及相关精神病性障碍的治疗药物,并延续至 2023 年的第 23 版清单^[14][4]。2023 年的修订中,13 岁以下儿童精神病性障碍的治疗已不再把氟哌啶醇列为基本药物^[15]。

应用

氟哌啶醇的批准适应证为急、慢性各型精神分裂症与躁狂症,可改善幻觉、妄想以及兴奋躁动、敌对情绪和攻击行为;因心血管方面不良反应相对较少,也用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍^[9][2]。儿童抽动秽语综合征亦是其用途之一^[1]。在部分资料中,它还用于化疗引起的恶心呕吐、重症监护患者的谵妄以及术后恶心呕吐的预防^[16]。

给药途径分口服与注射两类。治疗精神分裂症时口服多从每次 24 mg、每日 23 次起始,逐渐加至常用量每日 1040 mg,维持量每日 420 mg^[2]。肌内注射常用于兴奋躁动,成人一次 510 mg、每日 23 次,安静后改为口服^[5]。针对急性激越,6~7.5 mg 的剂量在 2 小时内改善症状的需治数约为 4,说明短期控制效果较为明确^[6]。

对精神病性症状,该药通常在一周内起效,速度优于不少第二代药物;部分患者对 2 mg 的低剂量即有应答^[6]。2009 年发表于《柳叶刀》的一项荟萃分析显示,总体疗效优于以氟哌啶醇为代表的第一代药物的第二代药物只有氯氮平、氨磺必利、奥氮平和利培酮 4 种^[6]。除人用之外,它也被用于鸟类等动物的治疗,例如反复拔除自身羽毛的鹦鹉^[6]。

局限

锥体外系反应是氟哌啶醇最常见的不良反应,且程度较重。急性肌张力障碍在儿童和青少年中更易出现,可表现为扭转痉挛、吞咽困难,其后可能出现静坐不能与类帕金森病症状^[5][6]。长期大剂量使用还可能引起迟发性运动障碍,该综合征以舌、面、口、下颌的节律性不自主运动为特征,老年女性风险更高,部分患者症状持续且不可逆,目前尚无特效治疗^[9][17]。

心血管方面,该药有引起心动过速、血压异常以及 QT 间期延长和室性心律失常的报告,高剂量与易感人群中更易发生;已有尖端扭转型室性心动过速的病例^[9]。因此,已知 QT 间期延长、先天性长 QT 综合征、近期急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭等患者禁用^[9]。用抗精神病药治疗痴呆相关精神病性障碍的老年患者死亡风险升高,而氟哌啶醇并未获批用于该适应证^[17]。

其他限制还包括:阻断垂体多巴胺受体可使催乳素升高,出现溢乳、闭经、男子乳房女性化等^[5];神经阻滞剂恶性综合征虽属偶见,但可危及生命,表现为高热、肌肉强直、意识改变与自主神经功能紊乱^[9]。药物过量时没有特效拮抗剂,只能采取洗胃、支持和对症处理^[5]。禁忌人群包括帕金森病及帕金森综合征、基底神经节病变、严重中枢神经抑制状态、骨髓抑制、青光眼和重症肌无力患者^[1]。此外,用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业^[5]。

参见

• 精神分裂症 —— 氟哌啶醇的主要适应证之一。

• 多巴胺 —— 该药抗精神病作用所针对的神经递质。

• 氯丙嗪 —— 同为第一代抗精神病药,常与氟哌啶醇作药理比较。

• 迟发性运动障碍 —— 长期使用该药可能出现的运动障碍综合征。

• 世界卫生组织基本药物标准清单 —— 收录氟哌啶醇的国际基本药物目录。