盐酸大观霉素

定义

盐酸大观霉素是大观霉素的盐酸盐，属于氨基糖苷类抗生素。大观霉素由壮观链霉菌产生，分子由中性糖与氨基环醇通过苷键连接而成，本身为碱性化合物，制成盐酸盐后水溶性明显提高^[5]。现行药典将其收载为二盐酸盐五水合物，按无水物计算大观霉素含量不得少于 77.9%，性状为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶^[1]。

在药物分类上，它被归入抗微生物感染药物中的氨基糖苷类，属处方药，常用剂型为注射用无菌粉末^[2]。由于大观霉素游离碱难溶于水，市售原料药与制剂大多采用其盐酸盐形式^[6]。

原理

大观霉素的抗菌作用来自对细菌蛋白质合成的干扰。药物进入菌体后与核糖体 30S 亚单位结合，阻碍肽链的延伸与释放，使细菌无法合成自身所需的蛋白质，从而停止生长繁殖^[2]。这一靶点与其他氨基糖苷类抗生素基本一致，但大观霉素的化学结构与典型氨基糖苷类存在差别，因此对部分已对其他氨基糖苷类耐药的菌株仍可保持敏感性^[7]。

抗菌谱方面，它对淋病奈瑟球菌高度敏感，产青霉素酶的菌株通常也对其敏感；对肠杆菌科多种细菌仅有中度活性，普罗菲登菌与铜绿假单胞菌一般耐药，对沙眼衣原体和梅毒螺旋体无活性，对溶脲脲原体作用较好^[2]。耐药机制包括染色体突变导致核糖体结构改变，以及质粒介导产生核苷转移酶使药物钝化失活；耐大观霉素的菌株往往仍对链霉素、庆大霉素、妥布霉素敏感^[2]。

药代动力学上，该药口服几乎不吸收，肌内注射 2.0 g 后约 1 小时达峰浓度，峰浓度约为 100 mg/L，剂量加倍时血药浓度接近成倍增加；药物不与血浆蛋白结合，半衰期 1～3 小时，肾功能减退者可延长至 10～30 小时，主要经肾排泄，单次给药后 48 小时内尿中以原形排出接近 100%，血液透析可使其血药浓度降低近一半^[2]。

发展历程

大观霉素于 1961 年由 Mason 等人从壮观链霉菌的发酵产物中分离获得，论文以放线壮观素之名发表于当年《抗生素与化疗》杂志，产生菌随后被命名为 Streptomyces spectabilis Mason et al. 1961^[8]。早期研究同时报道了该抗生素的发现过程与生物学性质，并给出了化学结构的基本轮廓^[9]。

中国方面的研究起步于 20 世纪 70 年代。中国医学科学院于 1972 年从杭州土壤中分离到一株壮观链霉菌，其产生的抗生素经鉴定与国外报道的 M-141 为同一物质^[10]。此后大观霉素逐步成为国内治疗淋病奈瑟菌感染的选用药物之一，并被中国药典收载为盐酸大观霉素原料及其制剂^[11]。

随着淋病奈瑟球菌对青霉素、四环素和喹诺酮类的耐药性上升，大观霉素的定位几经调整。2016 年世界卫生组织淋病治疗指南将其列为单药治疗的可选方案之一，并要求以当地耐药监测数据作为选药依据^[12]；2023 年更新的指南则把它与阿奇霉素联合，作为头孢菌素耐药、过敏或不可获得时的替代方案^[13]。

应用

在人类医疗中，盐酸大观霉素以注射剂形式使用，适应证为淋病奈瑟球菌所致的尿道炎、前列腺炎、宫颈炎和直肠感染，属二线用药，限于对青霉素、四环素等耐药菌株引起的感染^[14]。成人常用单次肌内注射 2 g 治疗宫颈、直肠或尿道淋病奈瑟菌感染，播散性淋病则每 12 小时注射 2 g、连续 3 日，单次最大剂量 4 g，分两侧臀部深部肌内注射^[15]。

世界卫生组织现行推荐中，成人与青少年淋病患者在头孢菌素耐药、过敏或供应受限时，可采用大观霉素 2 g 单次肌内注射联合阿奇霉素 2 g 口服；新生儿淋菌性结膜炎可用 25 mg/kg、最大 75 mg 单次肌内注射^[12]。由于许多淋病患者同时合并沙眼衣原体感染，而本品对衣原体无活性，治疗后通常还需继续以四环素类或大环内酯类完成 7 日疗程^[2]。

兽医领域是盐酸大观霉素的另一主要用途。它用于革兰氏阴性菌及支原体引起的畜禽感染，可制成可溶性粉经饮水给药，也常与林可霉素按 2∶1 配成复方制剂，两者靶点不同，联用后抗菌谱可同时覆盖革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌与支原体，并增强对支原体的活性^[4]。兽用制剂对猪的大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌及支原体感染有应用，内服吸收有限，多用于肠道感染，全身性感染则采用注射给药^[16]。

局限

抗菌谱相对狭窄是其最主要的限制。该药对淋病奈瑟球菌作用突出，但对多数肠杆菌科细菌仅呈中度抑制，铜绿假单胞菌、厌氧菌与密螺旋体通常耐药，对沙眼衣原体、梅毒螺旋体无活性，因此不能单独覆盖淋病常见的混合感染^[2]。口服给药几乎不吸收，也决定了它不能用于口服治疗全身感染^[2]。

给药途径单一带来使用上的不便。人用剂型仅供肌内注射，注射部位可能出现疼痛，个别患者有短暂眩晕、恶心、呕吐、失眠等反应，偶见发热、皮疹等过敏反应以及血红蛋白、红细胞压积减少和肌酐清除率降低、氨基转移酶升高等实验室指标变化^[15]。对本品或其他氨基糖苷类过敏者禁用，孕妇不宜使用；因其稀释剂含苯甲醇，可能引起婴儿致命性喘息综合征，婴儿不宜使用^[2]。

耐药性的出现限制了其长期地位。淋病奈瑟球菌可因染色体突变改变核糖体结构，或经质粒介导产生核苷转移酶而钝化药物；20 世纪 80 年代已有研究观察到使用增加后耐大观霉素菌株流行率上升的现象^[17]。此外，同类药物共有的神经肌肉阻断作用也可能发生，注射钙剂可用于急救^[16]。在兽医使用中，该药与氟苯尼考或四环素类药物合用呈拮抗作用，配伍受到限制^[16]。

参见

• 氨基糖苷类抗生素 —— 盐酸大观霉素所属的药物类别，作用靶点同为细菌核糖体 30S 亚单位。

• 淋病奈瑟球菌 —— 盐酸大观霉素在人类医疗中的主要目标病原体。

• 林可霉素 —— 常与盐酸大观霉素配成复方兽用制剂的搭档药物。

• 壮观链霉菌 —— 产生大观霉素的放线菌，1961 年被定名。

• 中国药典 —— 收载盐酸大观霉素原料及其制剂质量标准的国家药品标准。