胰岛素抵抗

定义

胰岛素抵抗指靶组织对胰岛素的反应低于正常水平，表现为胰岛素敏感性下降和（或）胰岛素反应性下降^[1]。它的核心特征包括肝糖异生失去抑制、肌肉对葡萄糖的摄取减少，以及脂肪组织脂解作用增强^[2]。

由于葡萄糖利用减少，血糖趋于升高，胰岛β细胞代偿性分泌更多胰岛素，形成高胰岛素血症，这是胰岛素抵抗的直接表现^[5]。有文献强调，胰岛素抵抗本身不是一种独立疾病，而是对一种生理状态的描述，个体出现胰岛素抵抗并不意味着必然发展为相关临床综合征^[6]。

在临床上，黑棘皮病、腹型肥胖、痤疮、多毛和脂肪肝等可作为提示胰岛素抵抗的体征^[2]。女性患者中，高胰岛素状态可刺激卵巢分泌雄激素，与月经不规律及多囊卵巢综合征相关^[7]。

原理

胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体结合后，受体β亚单位发生酪氨酸自身磷酸化，进而磷酸化胰岛素受体底物（IRS）蛋白，信号经磷脂酰肌醇-3-激酶等通路下传，促使葡萄糖转运蛋白4转移到细胞膜，加速葡萄糖进入细胞，同时抑制肝糖输出^[8][2]。上述环节中任何一步出现缺陷，都可能削弱胰岛素的生物学效应。

在分子层面，IRS-1的丝氨酸/苏氨酸磷酸化增强、随之发生的蛋白酶体降解，被认为是胰岛素信号受损的常见机制之一；肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、游离脂肪酸及高血糖均可干扰这一通路^[2]。也有研究提出，胰岛素抵抗可能发生在Akt下游或受体上游的环节，例如骨骼肌毛细血管募集减少、细胞外基质堆积，并非都表现为受体信号磷酸化异常^[9]。

内脏脂肪组织释放的游离脂肪酸经门静脉直接进入肝脏，促进糖异生与极低密度脂蛋白合成，并降低肝脏对胰岛素的清除，从而加重高胰岛素血症^[2]。脂肪细胞分泌的脂联素具有改善胰岛素敏感性的作用，而肿瘤坏死因子α等因子则起相反作用，二者失衡参与胰岛素抵抗的形成^[2]。此外，肝脏胰岛素清除率下降被认为是高能量饮食后的早期适应，可先于胰岛素抵抗与肥胖出现^[10]。

有综述用选择性胰岛素抵抗与反应性（SEIRR）来描述这一状态：需要代偿性高胰岛素血症来维持血糖的代谢通路变得不敏感，而另一些通路仍保持反应，结果使肝内脂肪从头合成等过程被过度激活^[11]。

发展历程

20世纪20年代胰岛素开始用于治疗糖尿病后，临床医生注意到部分患者需要越来越大的剂量才能控制高血糖，并发现糖尿病患者对外源性胰岛素的降糖反应存在个体差异^[12]。1936 年，哈罗德·希姆沃思在《柳叶刀》发表论文，将糖尿病区分为胰岛素敏感型与胰岛素不敏感型，并建立了首个测定胰岛素敏感性的试验，这一工作被后来的研究视为胰岛素抵抗概念的起点^[13]。

1979 年，德弗龙佐（DeFronzo）等人将高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术用于糖尿病与代谢研究，使胰岛素敏感性得以定量评估，该技术此后长期被视为评价胰岛素抵抗的金标准^[14]。1985 年，稳态模型评估（HOMA）方法提出，可用空腹血糖与空腹胰岛素浓度推算胰岛素抵抗程度^[2]。

1988 年，Reaven 以 X 综合征（后称胰岛素抵抗综合征）概括高血压、血糖异常、血脂紊乱等常同时出现于胰岛素抵抗者的临床征象^[8]。2004 年，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）将胰岛素抵抗列为代谢综合征的组成成分之一^[2]。

应用

胰岛素抵抗的评估用于糖尿病分型与风险判断。前瞻性研究显示，基线时存在胰岛素抵抗与高胰岛素血症，是非糖尿病人群日后发展为2型糖尿病的最佳预测指标之一^[15]。在代谢综合征的判定中，胰岛素抵抗被视为核心环节，而临床诊断则依据腰围、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血压与空腹血糖等指标组合^[2]。

测量方法上，高胰岛素-正葡萄糖钳夹通过持续输注胰岛素并调节葡萄糖输注率使血糖维持在正常水平，以外源性葡萄糖输注率（M 值）反映胰岛素敏感性，M 值越低提示抵抗越重^[14]。由于操作繁琐，临床更常用空腹胰岛素、HOMA 指数及甘油三酯葡萄糖（TyG）指数等替代指标^[5][1]。

流行病学监测也以此为基础。基于 2010 年、2013 年和 2018 年中国居民慢性病及危险因素监测数据、共 40 余万名成年居民的分析显示，以 TyG 指数为代表的中国成年居民胰岛素抵抗水平呈上升趋势，男性、45 岁及以上、城市居民、过量饮酒及身体活动不足者患病率更高^[1]。该研究还显示，2018 年贵州的胰岛素抵抗患病率为 40.8%，为各省份中最高，西藏为 4.6%，为最低^[4]。

在干预研究领域，限制热量摄入、减轻体重与增加身体活动可改善胰岛素敏感性；噻唑烷二酮类药物作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，也以提高胰岛素敏感性为作用方向^[2]。

局限

胰岛素抵抗目前缺乏国际统一的正常值标准与患病率口径。正常人与患者的血胰岛素浓度波动大、彼此重叠，各种测定方法（口服葡萄糖耐量试验、静脉葡萄糖耐量试验、HOMA、微小模型、钳夹试验等）原理不同、意义各异，结果难以相互比较^[8]。

金标准钳夹技术虽精确，但费时费力、需专门设备且抽血次数多，受检者接受度有限，难以作为常规临床检查；正因如此，多数临床与流行病学研究采用替代指标^[16][5]。TyG 指数等替代指标与钳夹结果的一致性，也需要在特定人群中另行验证^[1]。

在机制层面，胰岛素抵抗的发生机制尚未完全阐明，多数学者认为其属于多基因与环境因素共同作用的复杂表型；不同实验室关于受体后信号异常的研究结果常有冲突^[8][9]。同一体内各组织胰岛素抵抗程度并不一致，胰岛素抵抗综合征的许多表现实际上来自代偿性高胰岛素血症对仍敏感组织的作用，因此不能把相关征象简单等同于胰岛素抵抗本身^[6]。

代谢综合征的根本原因是胰岛素抵抗还是肥胖，学界仍有争论，相关命名也存在异议；胰岛素抵抗与心血管疾病之间的因果关系，因测定方法不统一而难以证实^[8]。

参见

• 2型糖尿病 —— 胰岛素抵抗是其重要病理生理基础之一。

• 代谢综合征 —— 以胰岛素抵抗为核心的一组代谢异常聚集状态。

• 多囊卵巢综合征 —— 常伴胰岛素抵抗，高胰岛素状态可加重其表现。

• 高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术 —— 评估胰岛素敏感性的金标准方法。

• 稳态模型评估 —— 由空腹血糖与胰岛素推算胰岛素抵抗程度的常用指标。