短指症

定义

短指症指一类因指(趾)骨或掌(跖)骨发育异常而造成指(趾)缩短的手足畸形，其拉丁词源意为“短指”^[1]。典型表现为手指或足趾按比例缩短，也可出现某一节指骨变短、缺如，或与相邻骨节融合。临床上以第 2 指和第 5 指受累最多见，中节指骨是最常被累及的部位^[1]。作为体征，短指症既可以是独立发生的畸形，也可以属于某种综合征的表现之一，此时常与并指、多指、短缺畸形或指间关节融合同时存在。

1951 年，英国遗传学家朱莉娅·贝尔(Julia Bell) 依据畸形发生的部位与受累程度，将遗传性短指症分为 A、B、C、D、E 五型，其中 A 型又细分出 A1 至 A3 等亚型^[4]。后世学者在此基础上补充了 A4、A5 等亚型，但亦有研究者认为这两个亚型应归入 A1 型^[4]。A 型的缩短主要集中在中节指骨；B 型最重，远端指骨发育低下或缺如；D 型表现为拇指末节短而宽；E 型则以掌骨、跖骨缩短为主^[1]。各型中 A3 型和 D 型相对常见，其余多为罕见类型。

原理

短指症的发生与指(趾)发育过程中的基因缺陷有关。已知多数单纯型短指症的致病基因已获鉴定，这些基因直接或间接参与骨形态发生蛋白(BMP) 信号通路，而该通路是指(趾)软骨细胞分化与骨节形成的必要条件^[5]。不同亚型对应的基因位点各异：A1 型与 IHH 基因相关，A2 型与 GDF5、BMPR1B 相关，B1 型涉及 ROR2，C 型涉及 GDF5，D 型和 E 型则与 HOXD13 相关^[6]。

以 A1 型为例，IHH 基因编码的印度刺猬蛋白是一种分泌型信号分子，负责调控软骨细胞增殖与软骨内成骨。该基因信号结构域发生杂合错义突变后，蛋白表面相邻的几个高度保守氨基酸被替换，成骨过程受到干扰，中节指(趾)骨因此缩短或缺失^[7]。对 HOXD13 的研究显示，同一种基因的不同突变方式可产生不同表型：多聚丙氨酸序列扩增导致并多指畸形，而同源结构域的氨基酸替换则与 D 型、E 型短指相关^[8]。

遗传方式上，单纯型短指症多数呈常染色体显性遗传，患者的子女有 50% 的再发风险，与性别无关；少数类型呈常染色体隐性遗传，同胞再发风险为 25%。显性遗传类型中，外显不全和表现度差异较为常见，同一家系内不同患者的畸形程度可以明显不同。

发展历程

1903 年，美国学者威廉·柯蒂斯·法拉比(William Curtis Farabee) 分析了一个遗传性短指家系，并推断其遵循常染色体显性遗传，这是人类疾病中首个按孟德尔显性方式解释的实例^[9]。此后，德林克沃特(Drinkwater) 在 1908 年至 1914 年间对多个 A1 型家系作了系统研究，认为指骨变短源于骨骺缺失、骨干部缩短以及骨骺过早闭合。1963 年，豪斯与麦库西克(Haws、McKusick) 回访了法拉比报道家系的后代，发现患者骨骼异常范围较原先认识更广^[9]。

1951 年，伦敦大学学院高尔顿实验室的朱莉娅·贝尔提出 A 至 E 五型的分类框架，成为此后短指症命名的基准^[3]。1975 年前后，麦库西克补充了 A4、A5 两型^[4]。

致病基因的定位集中在 21 世纪初。2000 年，研究者在两个中国 A1 型家系中通过连锁分析把位点定位到染色体 2q35-q36 区域。2001 年，高波等人在 3 个无亲缘关系的大 家 系中确认 IHH 基因的杂合错义突变是 A1 型的病因，相关结果发表于《自然·遗传学》^[7]。2002 年，麦 克 雷 迪 等 人在德林克沃特报道的两个家系中找到同一 IHH 突变，使这一延续近百年的疑问得到解答^[10]。

应用

短指症的诊断以临床查体、人体测量和影像学检查为基础，需系统评估双手与双足，并记录家族史和父母体征。X 线检查用于判断具体是哪一节指(趾)骨或掌(跖)骨缩短、缺失或融合，从而确定亚型^[1]。由于部分短指与并指、多指等畸形同属一个综合征，发现短指后还需检查脊柱、其他肢体骨骼和神经系统^[6]。

在鉴别诊断上，短指症需与地方性大骨节病区分。大骨节病有明确的病区接触史，多见于儿童期起病，表现为多发性、对称性手指关节增粗；短指症则无地方性，常在出生后即可被发现^[1]。2019 年修订的遗传性骨骼疾病分类将短指症列在骨发育异常相关条目下，为其临床归类提供了参照^[11]。

治疗方面，目前没有对所有类型通用的特异性疗法；仅在短指影响手部功能或出于外观考虑时才考虑整形手术，多数患者并不需要手术，物理治疗和作业治疗可改善手部功能。遗传咨询依据该家系所属类型的遗传方式和是否伴有其他症状来确定。

局限

产前检出能力有限。胎儿指骨在发育早期并不明显，超声医师通常在孕 20 至 24 周沿肱骨、尺桡骨到手追踪扫查，此时胎儿手指多呈握拳状态，孤立的短指畸形很难被发现^[6]。受胎位、羊水量、孕周及孕妇体型等因素影响，肘膝关节以下、形态改变较小的肢体末端畸形漏诊率较高^[6]。对孤立型短指，产前诊断通常不作常规推荐；只有在家族致病突变已知的前提下，经绒毛取样（孕 11 周）或羊膜腔穿刺（孕 14 周后）行分子检测才可能实现产前诊断。

分类体系本身也存在不确定性。A 型的亚型划分长期存在分歧，部分学者主张将 A4、A5 并入 A1^[4]。已鉴定的致病基因仍不能覆盖全部类型，BDA1 除 IHH 外还涉及 GDF5、BMPR1B 等位点，另有家系被排除在这些基因之外，提示还存在尚未发现的致病位点。A1 型的人群总体发生率至今未获确立，现有资料多来自家系报道而非流行病学调查^[11]。

预后差异较大，轻者外观接近常人、手功能良好，重者手部功能明显受限；若短指属于某综合征的一部分，其预后更多取决于伴随畸形的性质。

参见

• 并指症 —— 与短指症同属先天性手足畸形，两者可同时出现在同一患者身上。

• 多指症 —— 与短指症同属指(趾)数目或形态异常，可为同一综合征的不同表现。

• IHH 基因 —— A1 型短指症的致病基因，编码印度刺猬蛋白。

• HOXD13 基因 —— 与 D 型、E 型短指症及并多指畸形相关的同源盒基因。

• 常染色体显性遗传 —— 多数单纯型短指症所遵循的遗传方式。

• 大骨节病 —— 需与短指症鉴别的地方性骨关节疾病。