白血病

定义

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病：因白血病细胞自我更新能力增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，导致异常细胞停滞于细胞发育的不同阶段，并浸润其他器官和组织，使正常造血功能受到抑制^[1]。部分临床资料把白血病概括为骨髓或外周血中出现恶性血液肿瘤细胞、且这类细胞占比通常超过20%的疾病^[1]。它与再生障碍性贫血同属骨髓疾病，但后者是骨髓衰竭，白血病则是骨髓细胞恶性增生^[4]。

按病程和细胞分化程度，白血病分为急性白血病与慢性白血病；按发病的细胞谱系，则分为髓系白血病与淋巴细胞白血病^[2]。急性白血病起病急、进展快，骨髓与外周血中原始及幼稚细胞大量增殖；慢性白血病发展相对缓慢，早期往往没有明显症状，常因其他疾病验血而被发现^[1]。在儿童中，急性白血病约占全部儿童白血病的95%，其中急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病分别约占75%和20%^[5]。

临床诊断以实验室检查为主要依据，骨髓形态学及组织化学染色、免疫学、细胞遗传学和分子生物学检查共同构成分型基础^[2]。20世纪80年代，形态学、免疫学与细胞遗传学三者结合的MIC分型在比利时形成，随后加入基因分型的MICM分型逐步用于判断预后和指导治疗^[6]。1995年至1997年，世界卫生组织召集临床血液学家与病理学家制定造血和淋巴组织肿瘤的诊断分型标准，并于2001年正式发表，2008年又作修订^[6]。

原理

骨髓是骨骼空腔内制造血细胞的场所，造血干细胞在其中生成红细胞、白细胞和血小板，并持续更新；红细胞寿命约120天，白细胞约1至2天，血小板约8天^[7]。白血病通常起源于骨髓，造血细胞在生长过程中发生病变后大量增生，这些未能成熟的白血病细胞进入血液并在体内循环，同时挤压正常造血细胞的生存空间^[7]。

正常造血受抑制后，三类血细胞减少分别对应不同症状：白细胞不足使感染风险升高，可表现为发热、畏寒、口腔发炎甚至肺炎；红细胞不足导致贫血，出现面色苍白、眩晕、心悸与乏力；血小板不足则造成瘀伤和出血，如鼻出血、牙龈出血，严重时可发生脑出血^[7]。白血病细胞随血流浸润组织，还可引起肝脾肿大、淋巴结肿大、骨痛、牙龈增生等髓外表现^[4]。

在分子层面，部分亚型具有特征性癌蛋白。急性早幼粒细胞白血病存在由15号和17号染色体易位形成的PML-RARα癌蛋白；全反式维甲酸与其维甲酸受体结构域结合，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络；三氧化二砷则与PML结构域中的半胱氨酸形成砷硫配位键，使该癌蛋白降解，二者作用于同一蛋白的不同部位而发挥协同效应^[8]。慢性髓性白血病则以费城染色体相关的融合基因为特征，针对其酪氨酸激酶活性的抑制剂可阻断相应的信号通路^[9]。

发展历程

20世纪70年代，化疗是国际血液肿瘤治疗的主要手段，但当时对急性早幼粒细胞白血病的疗效有限，治愈率不足30%^[10]。1985年，上海血液学研究所王振义等率先将全反式维甲酸用于该病治疗，使80%以上患者获得完全缓解，但缓解后短期内容易复发^[11]。1982年起，相关研究团队开始探索这一诱导分化路径，使这一原本最凶险的亚型治愈率明显上升^[10]。

20世纪70年代，中国研究人员发现三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病有效，包括标准治疗后复发的患者；美国随后开展的临床试验证实了这一结果，美国食品药品监督管理局于2000年批准该药用于该病治疗^[12]。20世纪90年代，上海血液学研究所陈竺、陈赛娟等用三氧化二砷治疗对全反式维甲酸耐药复发的患者，并进一步证明两药联合可使约90%的患者达到5年无病生存^[11]。2010年4月，相关分子机制研究在《科学》发表，确认PML-RARα癌蛋白是砷剂的直接药物靶点^[8]。

慢性髓性白血病的治疗经历了放疗、化疗、免疫治疗、骨髓移植到分子靶向治疗的演变：20世纪70年代异基因造血干细胞移植使其成为可治愈疾病，但受年龄与供者限制；20世纪80年代干扰素的应用使10%至20%的患者获得细胞遗传学完全缓解；20世纪90年代末甲磺酸伊马替尼进入临床，成为该病治疗的里程碑^[13]。2008年起，伊马替尼被公认为慢性期的一线治疗，异基因移植退出该病的一线选择^[13]。

应用

化学治疗是白血病治疗的主要手段之一，通常采用多药联合方案并配合维持治疗；儿童白血病的疗程一般为2至3年^[5]。分子靶向治疗适用于部分类型，可提高治愈率；造血干细胞移植则用于幼年型粒单细胞白血病等特定类型，是该类疾病的唯一治疗手段^[5]。按国家卫生健康委员会2018年公布的数据，急性淋巴细胞白血病的治愈率（缓解5年以上）可达70%至80%以上，急性髓细胞白血病总体约50%至70%，急性早幼粒细胞白血病达90%以上^[5]。

造血干细胞移植的做法是：患者先接受大剂量化疗甚至放疗以清除病态骨髓，再输入健康供者的造血干细胞，以重建造血与免疫功能并清除体内残存的白血病细胞^[4]。移植的供者来源包括骨髓与脐带血，除白血病外也可用于重症再生障碍性贫血等疾病^[4]。在慢性髓性白血病中，中国的一项回顾性研究显示，慢性期患者接受伊马替尼治疗的无事件生存率与总生存率均高于异基因移植组，而进展期两组疗效相近^[14]。

支持治疗贯穿诊疗全程，包括降白细胞治疗、成分输血、感染防治和营养与水电解质平衡维护；不同类型白血病需按分型与患者状况采用个体化方案^[2]。在部分难治或复发患者中，以PARP1为靶点的研究正被用于探索新的干预策略，相关研究集中于DNA损伤修复通路与合成致死机制^[15]。

局限

白血病并非单一疾病，各亚型的预后差异极大，笼统地讨论“治愈率”意义有限；同一种方案在不同分型、不同危险度分层下的效果并不相同^[5]。儿童急性早幼粒细胞白血病的循证依据仍主要来自成人研究，儿童用药长期缺乏独立的证据基础，若直接套用成人方案，治疗期间白细胞升高更为明显，诱导分化综合征风险更高^[10]。

造血干细胞移植受供者有无、患者年龄等因素限制，移植物抗宿主病、感染与复发是制约移植疗效的主要难题；即使可以移植，也仅有部分患者具备条件^[13]。伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂虽能长期控制慢性髓性白血病，但多数患者需持续用药，并不能替代移植实现停药后的根治；二代、三代药物还各自带有血糖升高、心电图Q-T间期延长等需要监测的不良反应^[13]。

治疗的经济负担仍然突出。据国家卫生健康委员会2018年组织的调查，儿童白血病治疗费用依分型和危险程度在十余万元至80万元不等，中位数约50万元，造血干细胞移植费用约69万元，而参加城镇居民医保的患儿住院费用实际报销比例当时在50%以下^[5]。此外，白血病的具体病因尚未完全明确，目前只能确认电离辐射、苯及其衍生物暴露、部分病毒、既往抗癌药物治疗和某些遗传因素等与风险升高相关^[7]。

参见

• 急性早幼粒细胞白血病 —— 白血病的一种特殊亚型，是分子靶向治疗取得临床治愈的代表。

• 造血干细胞移植 —— 通过重建患者造血与免疫功能治疗白血病的重要手段。

• 慢性髓性白血病 —— 以费城染色体为特征、可用酪氨酸激酶抑制剂长期控制的白血病类型。

• 骨髓增生异常综合征 —— 同属造血系统肿瘤，与白血病在发病和转归上相关。

• 淋巴瘤 —— 血液系统三大类恶性肿瘤之一，与白血病同源于血液与淋巴系统病变。

• 化学治疗 —— 白血病治疗的基础手段之一，通过药物抑制白血病细胞增殖。