冷冻治疗

定义

冷冻治疗指在医学上有意识地使用低温或制冷手段处置病变，以缓解症状或清除异常组织^[2]。广义上它包括冷敷、冷水浸浴一类仅降低组织温度的冷疗，也包括把组织冻到致死温度、使细胞选择性死亡的冷冻外科，中文语境中的冷冻治疗多指后者^[6]。

按作用方式，它属于局部物理治疗：致冷剂直接接触体表病灶，或经探针刺入体内肿瘤，使目标区域形成冰球，周围正常组织则尽量避开^[3]。常用致冷剂包括液氮、固态二氧化碳、一氧化二氮，以及冷冻消融设备使用的氩气和氦气^[7]。

原理

低温杀伤组织是多重效应叠加的结果。组织内水分冻结形成冰晶，可直接破坏细胞膜与细胞器；细胞外先结冰造成渗透压梯度，使细胞内水分外移、细胞脱水皱缩；低温还使局部小血管收缩并形成血栓，病变组织因缺血而加速坏死^[1]。细胞死亡后释放的抗原还可能被抗原呈递细胞摄取，诱发针对肿瘤的免疫反应，这一效应在文献中被称为原位疫苗效应，其临床意义仍在研究之中^[8]。

冷冻外科的基本操作要素是快速冷冻、缓慢复温，并重复多次冻融循环^[9]。复温阶段冰晶重结晶与渗透压剧烈变化，往往比降温阶段造成更严重的细胞损伤，因此临床上通常安排 2 至 3 个循环^[10]。冰球内部存在温度梯度，表面接近 0 ℃，越往中心温度越低，一般认为只有低于约 -40 ℃ 的区域才能可靠致死细胞，故冰球需超出病灶边缘一定距离。

现代冷冻消融设备多采用焦耳-汤姆逊效应(Joule-Thomson effect)制冷：高压氩气在探针尖端的小孔处节流膨胀、吸收大量热量，使局部在十几秒至几十秒内降至约 -140 ℃ 至 -160 ℃，形成冰球；随后切换高压氦气，使针尖温度回升至 20 ℃ 至 40 ℃，完成一次冻融循环^[4][11]。制冷与加热只发生在探针前端工作段，穿刺路径上的组织受影响较小，术中可借超声、CT 或磁共振观察冰球范围^[4]。

发展历程

用低温治病的思想可追溯到古代，但把冷冻作为规范治疗手段的记载始于 19 世纪中叶。1845 年至 1851 年间，英国医生詹姆斯·阿诺特(James Arnott)用食盐与冰的混合物把温度降到约 -20 ℃，冻治体表可及的晚期肿瘤，观察到瘤体缩小、疼痛减轻^[12]。1899 年，纽约的怀特(A. C. White)首次把液态空气用于皮肤病的临床治疗^[13]。

20 世纪初，固态二氧化碳开始用于临床，随后液氮和一氧化二氮进入医学应用，1907 年芝加哥的普西(Pusey)已利用气体膨胀的焦耳-汤姆逊效应工作，并注意到色素细胞对低温格外敏感^[7]。1950 年，阿林顿(Allington)把液氮引入皮肤病治疗，用棉签涂抹寻常疣、角化病等，该法很快普及^[14]。

1961 年，美国神经外科医生库珀(I. S. Cooper)与工程师李(A. Lee)研制出以液氮为冷媒的闭合式冷冻探针，用于冻结脑部病变，冷冻外科由此进入现代阶段，并在 20 世纪 70 年代于欧美广泛开展^[14]。1980 年代后期，影像技术改进使冷冻得以在直视或影像引导下用于体内肿瘤^[12]。1990 年代，基于焦耳-汤姆逊效应、以常温高压氩气制冷和氦气复温的氩氦刀设备问世，成为可经皮穿刺治疗深部实体瘤的成熟工具^[4]。

应用

皮肤科是冷冻治疗使用最广的领域。液氮棉签接触或喷射适用于寻常疣、扁平疣、跖疣、鸡眼、胼胝、脂溢性角化、血管瘤、结节性痒疹、斑秃等良性病变，操作在门诊即可完成，冷冻范围一般略大于病灶边缘 1 至 2 毫米，时间从数秒到数十秒，视病变深浅而定^[1]。治疗后局部先发白、肿胀并伴刺痛，1 至 2 天内可能出现水疱，随后结痂脱落，色素改变多在数月内逐渐恢复^[1]。

在肿瘤治疗中，冷冻消融属局部治疗，可用于皮肤肿瘤以及前列腺、肾、肝、肺、骨等部位的实体瘤，也用于光化性角化病、宫颈上皮内瘤变等癌前病变和部分良性骨肿瘤^[3]。经皮操作时，医生在超声、CT 或磁共振引导下把冷冻探针送达瘤体，必要时同时使用多根探针以覆盖较大病灶；体表肿瘤则直接用棉签或喷雾装置施加液氮^[3]。冷冻还可与手术、放疗、化疗、免疫治疗等联合使用，例如骨肿瘤切除后对残留区域追加冷冻以降低复发风险^[3]。

冷冻技术还扩展到其他系统。冷冻消融被用于心房颤动、心房扑动等心律失常以及部分难治性高血压的介入治疗，也用于 Barrett 食管、消化道出血、放射性直肠炎等消化系统疾病，以及变应性鼻炎、鼻出血等眼鼻咽喉疾病和子宫内膜异位症、宫颈炎等妇科疾病^[15]。此外，冷冻还被用于神经阻滞以缓解三叉神经痛，以及冷冻减脂等体表塑形项目^[16]。

局限

冷冻治疗的适用范围受病灶可见性与可及性限制。对体内肿瘤，通常只能处理影像检查能够显示、探针能够到达的病灶，无法像根治性手术那样进行广泛清扫，部分适应证的长期肿瘤控制效果和生存获益仍缺乏充分证据，也因此可能不在医保覆盖范围内^[3]。冰球大小与形状受探针规格、组织血流和冷冻时间制约，冷冻时间超过一定限度后冰球不再增大，难以保证对不规则大病灶的完全覆盖。

不同组织、不同病种的最佳冷冻时间与循环次数尚无统一标准，现有参数多来自经验与单中心研究，针对特定组织的前瞻性多中心试验仍待开展^[15]。冷冻后可能出现瘢痕、肿胀、局部感觉减退，少数情况下出现色素脱失或脱发；骨肿瘤冷冻可能损伤邻近骨组织并增加骨折风险，肝肿瘤冷冻可能伤及胆管与大血管，前列腺冷冻则可能引起排尿受阻、尿失禁和直肠损伤等并发症^[3]。

部分人群不宜接受冷冻治疗，包括寒冷性荨麻疹、雷诺病、局部血液循环障碍、治疗部位感染或破损、凝血功能异常以及对低温敏感者；病变靠近唇、眼周等黏膜部位时需先经医生评估^[1]。冷冻对组织的破坏深度有限，较深或较大的皮损常需分次、多次治疗，疗效与操作者的经验密切相关^[5]。