I期临床试验

定义

I期临床试验是药物临床试验系列中的起始环节，属于初步的临床药理学及人体安全性评价试验，标志着一项在研药物从实验室与动物研究跨入人体研究^[1][2]。美国国家癌症研究所将其界定为在少量人群中首次检验某种生物医学干预措施的研究方案，可用于确定毒性、不良反应与最佳给药途径和剂量^[6]。

在多数监管体系中，药物临床试验按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期顺序推进，I期完成后才进入以疗效探索为主的Ⅱ期，因此这一阶段常被视作整个临床开发链条的基础^[5][7]。

I期临床试验的受试对象以健康成年志愿者为主，年龄、体重指数等需符合方案设定的入选标准；对于细胞毒类抗肿瘤药等已知具有不可避免毒性的药物，则通常直接在患者中开展^[3][8]。试验样本量通常较小，公开资料给出的范围从数十例到上百例不等^[5][9]。

原理

I期试验围绕两个相互配合的部分展开。耐受性试验在动物实验数据基础上，观察人体对受试药物的耐受程度，寻找最大耐受剂量及其伴随的不良反应，为Ⅱ期给药剂量的选择提供依据^[2][4]。药代动力学研究则测定药物及其代谢物在人体内的吸收、分布、生物转化与排泄过程，用数学模型和统计学方法定量描述血药浓度随时间的变化，其基本假设是药效或毒性与体内达到的浓度相关^[1]。

剂量探索通常采用递增给药的设计：先给予单次剂量，在确认安全后再提高剂量，并进一步考察多次给药；起始剂量由临床前毒理数据推算，常见做法是以动物未见明显毒性反应剂量换算人体等效剂量，或采用最低预期生物效应剂量等方法，最终取各方法中较低者以控制风险^[2][8][10]。

在肿瘤药物研究中，主要终点常为剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)，即出现方案规定级别以上毒性反应的情形；最大耐受剂量通常被定义为在一定比例受试者中出现DLT概率达到预设值的剂量水平^[11]。剂量递增方案包括固定爬坡、3+3设计以及持续再评估法等基于模型的适应性设计^[11][12]。

试验实施中，受试者一般在专门的I期病房内给药并接受密切监护，病房配备抢救室、心电监护等设施，方案中需事先规定停止规则与不良事件报告流程^[5][13][14]。

发展历程

现代临床试验的规范化与一系列伦理与监管事件相关。1947年《纽伦堡法典》确立受试者自愿知情同意原则；1964年世界医学会发布《赫尔辛基宣言》，强调受试者权益优先于科学目标并要求独立伦理审查^[15]。20世纪60年代初的沙利度胺(反应停)事件促使美国于1962年通过法案，要求新药提供安全性与有效性的临床试验证据，此后在人体上先做小规模安全性考察逐步成为常规做法^[15][16]。

1990年，欧洲、美国与日本的药品监管部门和制药行业共同发起国际人用药品技术要求协调委员会(ICH)，推动各区域临床试验技术标准趋于统一；1996年该组织发布《临床试验质量管理规范》(GCP)指南，为试验的设计、实施与记录提供统一标准^[15][17]。

中国的临床药理研究起步于20世纪70年代，1985年卫生部颁布《新药审批办法》，1998年发布《药品临床试验管理规范》(试行)，2003年修订版正式实施，2020年4月发布新版《药物临床试验质量管理规范》并于同年7月1日施行；中国于2017年6月加入ICH^[16][18][15]。

在具体管理层面，中国陆续出台针对早期试验的技术文件，如关于健康成年志愿者首次临床试验最大推荐起始剂量估算的指导原则，以及药物I期临床试验管理指导原则，对受试者选择、病房设置与统计分析提出要求^[8][17]。

应用

I期临床试验是新药注册上市的必经环节。按通行流程，化合物需依次完成Ⅰ期至Ⅲ期试验后方可向药品监管部门申请上市注册，上市后部分药物还会开展Ⅳ期研究^[5]。I期获得的安全性与药代数据用于确定Ⅱ期给药方案与剂量范围^[2]。

除创新小分子药物外，该阶段也用于生物制品、抗肿瘤药与中枢神经系统药物的早期评价。不同类别药物的具体设计有所差异，例如抗肿瘤药常在患者中确定最大耐受剂量，而靶向药物更强调以药效学指标寻找生物有效剂量^[12][19]。

在药物相互作用研究中，I期试验常用于考察食物对药物吸收的影响以及药物对代谢酶底物的影响，为后续说明书中的用药限制提供数据^[20]。此外，以健康志愿者为对象的早期研究还用于构建群体药代动力学模型，分析体重、年龄、基因型等因素对药物处置的影响。

局限

I期试验的主要目标不是证明疗效。受试人数有限、给药时间较短，试验能够获得的是安全性、耐受性与药代动力学信息，对有效性的判断只有早期提示作用；药物是否有效需在Ⅱ期、Ⅲ期以患者为对象的研究中验证^[5]。

样本量小使低发生率的不良反应难以被发现。有文献指出，上市前研究通常纳入的受试者数量有限，只能识别较高频率的不良事件，罕见或迟发反应往往要在更大人群或上市后观察中才能显现^[21]。

健康志愿者与目标患者之间可能存在药代动力学差异。相关研究显示，某些药物在患者体内的清除率可显著高于健康受试者，导致血药浓度下降，单纯依据健康人数据预测患者剂量存在偏差。同时，健康受试者对不良反应的耐受阈值低于患者，这在抗肿瘤药物开发中是纳入健康人的重要限制因素^[20]。

由于是首次人体给药，风险具有不确定性。文献记录了TGN1412与BIA10-2474等早期试验中出现的严重安全性事件，提示起始剂量估算与剂量递增设计需要极为审慎，并在具备抢救条件的场所开展^[10][14]。

参见

• 药物临床试验 —— I期临床试验是药物临床试验分期的第1个阶段。

• 药代动力学 —— 研究药物在体内吸收、分布、代谢与排泄规律的分支学科，是I期试验的核心内容之一。

• 最大耐受剂量 —— I期剂量递增试验常试图确定的剂量指标。

• 剂量限制性毒性 —— 肿瘤药物I期试验中判定剂量上限的主要终点。

• 赫尔辛基宣言 —— 涉及人体研究的伦理准则，是I期试验伦理审查的基础文件。

• 临床试验质量管理规范 —— 规范临床试验设计、实施与记录的质量标准。