亨廷顿氏舞蹈症

定义

亨廷顿氏舞蹈症是一种以不自主运动、认知下降和精神行为改变为主要临床表现的神经系统变性疾病，呈常染色体显性遗传^[1][2]。该病的分子基础是HTT基因中CAG三核苷酸重复次数超出正常范围，使所编码的亨廷顿蛋白带有一段延长的多聚谷氨酰胺链^[2][4]。

由于舞蹈症并不是患者唯一的运动障碍，部分病例中非舞蹈症状对功能的影响更为突出，目前规范的疾病名称是亨廷顿病，中文文献与教材则较多沿用亨廷顿舞蹈病这一译名^[5]。

该病在世界范围内均有分布，患病率存在明显的人种与地区差异：欧洲、北美与大洋洲人群约为每 10 万人 5.7 例，中国和日本的汇总数据约为每 10 万人 0.40 例^[5]。男女患病情况相近^[2]。

原理

致病基因HTT（也称IT15）位于第4号染色体短臂4p16.3区，其第1外显子含有一段以CAG为单元的重复序列，该序列编码谷氨酰胺^[4][5]。重复次数小于36时不致病，36至39次属于外显率降低的范围，达到40次及以上则完全外显^[6][5]。重复次数越多，起病年龄往往越早、表型越重；父系传递时重复次数可在代际间进一步增加，形成遗传早现^[2]。

病理上，纹状体抑制性中型多棘神经元最早受累，尾状核与壳核萎缩明显，γ-氨基丁酸与P物质水平下降，并伴有大脑皮质萎缩和脑室扩大^[2][5]。神经递质失衡使多巴胺相对占优、乙酰胆碱与GABA减少，从而出现多动表现^[5]。

突变亨廷顿蛋白在神经元内积聚，并通过尚未完全阐明的机制造成损害，涉及神经营养因子缺乏、兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能紊乱、自噬障碍与转录失调等多种过程^[5][7]。蛋白积聚形成的包涵体究竟直接损伤神经元还是属于保护性反应，目前仍无定论^[5]。

环境与遗传背景对起病年龄也有影响。HTT基因内的重复扩增可解释约60%至70%的起病年龄变异，重复序列的体细胞不稳定性和其他修饰基因共同参与其中^[8]。

发展历程

1872 年，美国医师乔治·亨廷顿(George Huntington)依据对一个家族多代成员的观察，首次完整描述了该病的舞蹈样动作、中年起病和遗传倾向，此后该病以其姓氏命名^[9]。

1983 年，格斯勒(J. Gusella)等通过遗传连锁分析将该病的致病位点定位到第4号染色体短臂^[9][10]。1993 年，亨廷顿病协作研究组克隆出该基因，确认其第1外显子的CAG重复扩增是致病原因；这也是首批通过连锁分析定位并克隆的常染色体疾病基因之一^[9][5]。

基因克隆完成后，症状前预测性检测与产前检测相继开展，围绕检测前后的遗传咨询规范随之建立，该病的预测性检测流程后来成为其他晚发型遗传病的参考模式^[11][12]。

应用

临床上，基因检测既用于有症状者的确诊，也用于有家族史但尚无症状者的症状前评估，检测内容主要是测定HTT基因的CAG重复次数^[2]。影像学检查可显示尾状核萎缩，但早期结果常无异常，不能单独作为诊断依据^[1]。

对症治疗以控制舞蹈症为重点，囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂是循证证据最充分的一类药物，包括丁苯那嗪、氘丁苯那嗪和缬苯那嗪，其作用是减少突触前单胺类递质的储存与释放^[13][14]。抑郁、易激惹等精神症状和认知减退则需要相应的药物与非药物支持^[1]。

在遗传服务方面，该病是预测性基因检测与生殖选择的典型场景，检测前后通常需要神经科、医学遗传与心理方面的专业人员共同参与^[12]。

局限

目前的治疗均为对症性质，尚无能够延缓或逆转病程的手段，国际运动障碍学会的证据评估也未支持现有干预具有疾病修饰作用^[13][15]。针对抑郁、精神病性症状、易激惹、淡漠等表现，尚缺乏高质量的随机对照证据支持特定方案^[15]。

基因检测也有其边界：CAG重复次数可解释起病年龄变异的约50%至77%，无法据此准确预测某个个体的发病时间^[11]。CAG重复长度为36至39次时外显不完全，结果解释存在不确定性^[5]。

对尚无有效干预的晚发型疾病进行症状前检测涉及伦理问题，成年前一般不宜对未成年人开展预测性检测，检测前的知情同意与心理支持被视为必要环节^[11][16]。

早期识别同样存在困难。起病隐匿、症状个体差异大，若家族史不明，抑郁等精神表现可能先于舞蹈症出现，容易造成误判^[3]。药物治疗也有代价，VMAT2抑制剂可能带来抑郁、自杀风险及锥体外系不良反应，需要密切监测^[13]。

参见

• 常染色体显性遗传 —— 该病的遗传方式，单个突变等位基因即可致病

• 三核苷酸重复扩增 —— 该病致病突变的分子类型

• 遗传早现 —— 重复次数在代际间增加导致发病提前的现象

• 舞蹈症 —— 该病最具代表性的不自主运动表现

• 基因检测 —— 用于确诊与症状前评估的主要手段

• 遗传咨询 —— 围绕检测与生育选择的配套服务