肌酐

定义

肌酐是肌酸与磷酸肌酸在肌肉中分解生成的终末代谢产物,属于水溶性的有机含氮化合物,分子量小,不与血浆蛋白结合^[5][6]。体内的肌酸一部分由食物提供,一部分由甘氨酸、精氨酸与甲硫氨酸在体内合成,其中绝大部分储存于骨骼肌,并以磷酸肌酸的形式参与能量代谢^[7][8]。

进入血液的肌酐可分为内源性与外源性两类:内源性肌酐由自身肌肉组织代谢产生,不受进食影响;外源性肌酐则来自鱼、肉等食物中的肌酸与肌酐^[6][9]。由于人体肌肉代谢较为稳定,在饮食结构变化不大的情况下,肌酐生成量保持相对恒定,这构成了它被用作检验指标的基础^[1]。

原理

肌酸在肌肉中经肌酸激酶作用可逆地磷酸化,生成含高能磷酸键的磷酸肌酸,作为肌肉收缩时的能量储备^[10]。磷酸肌酸释放能量后会自发、不可逆地脱去磷酸并失水,转变为肌酐,这一过程不需要酶的催化^[2][11]。肌酐生成后扩散进入血液,随血浆分布到全身水分中,再由肾小球自由滤过进入尿液^[8][11]。

在肾小管中,肌酐几乎不被重吸收,仅有少量由近端小管主动排泌,因此其清除量主要取决于肾小球的滤过能力^[11]。当滤过功能下降时,肌酐在血液中蓄积,血中浓度随之升高;反之滤过加快时浓度下降^[12]。血浆肌酐浓度、尿肌酐浓度与每分钟尿量共同决定了肌酐清除率,其关系可写作 $Ccr = U \times V / P$,其中 $U$ 为尿肌酐浓度,$V$ 为每分钟尿量,$P$ 为血肌酐浓度^[13]。

临床上也常把血肌酐换算为估算肾小球滤过率(eGFR)。常用的 CKD-EPI 公式形如 $eGFR = 141 \times \min(Scr/\kappa,1)^{\alpha} \times \max(Scr/\kappa,1)^{-1.209} \times 0.993^{年龄}$,其中 $Scr$ 为血肌酐、$\kappa$ 与 $\alpha$ 随性别取值,并附年龄与性别校正系数^[14]。2012 年慢性肾脏病流行病学协作组还提出了不含种族系数的肌酐-胱抑素 C 联合公式。

发展历程

1886 年,雅费(Jaffe)观察到在碱性条件下肌酐与苦味酸反应会生成红色产物,这一显色反应后来以其姓氏命名,成为肌酐定量检测的起点^[3][15]。1904 年,福林(Folin)将该反应用于尿液肌酐测定,此后他又提出以肌酐作为判断尿液收集是否完整的标记物^[3][15]。1919 年,福林与吴氏把这一方法用于血清与尿液的肌酐测定,碱性苦味酸法由此长期沿用^[16]。

1926 年,丹麦学者 Rehberg 提出肌酐可经肾小球滤过而几乎不被肾小管重吸收或排泌,并据此把肌酐用作衡量肾小球滤过功能的物质^[3]。20 世纪 60 年代起,自动化分析仪推动肌酐检测改为不除蛋白的直接测定,并逐步发展出速率法与补偿法;此后以系列酶为基础的酶法比色检测因特异性更好而被广泛采用^[15]。1999 年 MDRD 公式、2009 年 CKD-EPI 公式先后提出,使血肌酐得以换算为估算肾小球滤过率并用于慢性肾脏病分期。

应用

血肌酐测定是临床评估肾功能最常用的项目之一,可用于急性肾小球肾炎、慢性肾炎失代偿期、急性与慢性肾功能不全等情况的检查,并作为肾小球滤过率的替代指标^[4][17]。慢性肾脏病的诊断与分期以肾小球滤过率为依据,而准确测定肌酐是估算该指标的前提,因此酶法血肌酐检测与 CKD-EPI 公式被多部指南推荐使用^[5][18]。

尿肌酐同样有检验价值。测定 24 小时尿量与尿、血肌酐浓度可计算内生肌酐清除率,用于判断肾小球滤过功能受损的程度,并辅助指导用药与观察肾移植后的恢复情况^[6]。由于肌酐在尿中的排泄相对稳定,它还被用作其他尿液成分的参照物,例如以尿白蛋白与尿肌酐的比值来校正尿液浓缩程度的影响,该比值是糖尿病肾病等疾病的筛查指标之一^[13][18]。临床上还常将血肌酐与血尿素氮结合,通过两者比值区分肾前性与肾性氮质血症^[17]。

局限

血肌酐对早期肾损害不够敏感。肾脏代偿能力较强,当肾小球滤过能力下降到约正常水平的一半时,血肌酐才会明显超出参考范围,因此肌酐正常并不等于肾脏没有病变^[9][19]。文献指出,在血清肌酐明显超出正常范围之前,可能已有三分之二至四分之三的肾单位失去功能^[20]。

肌酐水平受肌肉量影响,个体差异较大。肌酐生成量与肌肉重量大致平行,故女性通常低于男性;消瘦、老年、肌肉萎缩或营养不良者肌肉量少,其血肌酐可能在真实滤过率已下降时仍处于正常范围^[7][12]。剧烈运动、高肉饮食、脱水以及部分药物也可使血肌酐出现暂时性波动,妊娠期因滤过增加则常见肌酐偏低^[13][9]。

检测方法本身存在干扰。碱性苦味酸法会与血清中胆红素、酮体、抗坏血酸及蛋白质等非肌酐成分反应,生成假性色素而使结果偏高,历史上不同实验室的反应时间与温度也不统一^[3][21]。酶法虽特异性较好,但方法学差异仍会造成结果不一致,国际上因此推出了通用标准物质并据此重新校准,估算公式的系数也随标准更新而调整^[3]。此外,肾小管对肌酐的主动排泌在肾功能严重受损时占比增加,会使肌酐清除率高估真实的肾小球滤过率^[13][17]。