亲核取代

定义

亲核取代是一类杂原子参与的取代反应：电子对给予体（亲核试剂）进攻底物中缺电子的亲电中心，同时一个离去基团带着原来成键的一对电子离开^[1]。在这一过程中，旧的碳—离去基团键断裂，新的碳—亲核试剂键生成，底物上被取代的原子或基团即被亲核试剂替换^[2]。以溴甲烷与氢氧根离子的反应为例，甲醇与溴离子分别是取代产物与离去基团^[1]。

由于该反应同时也是亲电试剂被进攻的过程，只强调亲核试剂而忽略其亲电性，在命名上带有一定的约定性^[1]。按国际纯粹与应用化学联合会的定义，亲核取代记为 SN1 或 SN2，取决于决速步是单分子还是双分子；机理上二者分别对应两步与一步过程，SN1 反应遵循一级动力学，而 SN2 反应并不总是服从二级动力学^[1]。

原理

SN1 机理分两步。第一步是碳与离去基团之间的键断裂，生成碳正离子与离去基团，这一步慢，是整个反应的决速步；第二步是碳正离子与亲核试剂迅速成键得到取代产物^[3]。由于决速步的过渡态中只有底物，反应速率只与底物浓度有关，而与亲核试剂浓度无关^[3]。碳正离子中间体是平面的 sp2 杂化结构，亲核试剂可以从两侧进攻，因此底物若为光学活性物质，产物往往是对映体混合物，即外消旋化。

SN2 机理只有一步，亲核试剂与底物在过渡态中同时参与：亲核试剂从离去基团背面进攻，新的键生成与旧键断裂协同进行。反应速率与底物和亲核试剂浓度均成正比，动力学上为二级反应。背面进攻使手性中心构型发生翻转，这一现象称为瓦尔登翻转，可类比为雨伞在大风中被吹得向外翻^[4]。

两种机理由不同因素支配。SN1 的难易对应碳正离子的相对稳定性，因此反应活性顺序为叔碳大于仲碳大于伯碳，与 SN2 的顺序恰好相反；仲碳底物以及烯丙位、苄位等可形成共振稳定碳正离子的底物也可按 SN1 进行^[3]。SN2 则受空间位阻与亲核试剂强弱支配，底物越拥挤、背面越难接近，反应越慢^[5]。离去基团的能力同样重要，卤素中碘最易离去、氟最难离去，三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等强酸阴离子是很好的离去基团^[6]。溶剂也有影响：极性非质子溶剂有利于 SN2，极性质子溶剂则更有利于 SN1^[7]。

关于离子对与反应进程的认识，也经历了修正。有研究提出，SN1 与 SN2 并非截然对立，而是同一反应谱系的两端，处于中间状态的底物表现出介于两者之间的行为，其电离可先形成紧密离子对，再经过溶剂分隔离子对，最终解离为自由离子^[8]。另有研究认为，在通常条件下，饱和仲碳上的取代反应主要按 SN2 途径进行^[9]。

发展历程

构型翻转现象最初由德国化学家保罗·瓦尔登（Paul Walden）于 1896 年观察到。他用五氯化磷处理苹果酸的对映体得到氯代琥珀酸，再用氧化银处理使其回到苹果酸，在若干步反应之间实现了构型的反复转变，这一循环后来被称为瓦尔登循环^[4]。后人阐明，其中部分步骤发生了构型反转，部分步骤构型保持不变^[10]。如今已知，在手性碳上发生的亲核取代中构型翻转十分普遍，典型的 SN2 反应即伴随瓦尔登翻转^[4]。

20 世纪 30 年代，爱德华·休斯（Edward D. Hughes）与克里斯托弗·英戈尔德（Christopher Ingold）系统研究了卤代烃及其相关化合物的亲核取代，提出存在两种相互竞争的主要机理，即 SN1 与 SN2，其中 S 表示取代、N 表示亲核，数字表示反应的动力学级数^[7]。他们随后给出区分两种机理的动力学判据：服从一级动力学的底物按 SN1 进行，服从二级动力学的按 SN2 进行^[8]。

当亲核试剂本身就是溶剂时，其浓度在反应中几乎不变，动力学变为准一级，单靠动力学难以判断机理，需要借助混合溶剂或共同离子效应等手段加以区分^[8]。此后，温斯坦等人提出离子对模型，把 SN1 与 SN2 看作连续谱系上的两端，使这一理论得到进一步扩展^[8]。

应用

亲核取代是构建碳—碳键与碳—杂原子键的常用手段。醇在转化为卤代烃、酯或醚，胺的烷基化，以及叠氮化物、硫氰酸酯、砜类化合物的制备，都常借助取代反应完成^[6]。由于 SN2 反应伴随构型翻转，它也被用于把一种对映体转化为另一种对映体，或用于立体化学确定的手性分子合成^[11]。

在某些体系中，亲核取代可在分子内进行，此时更容易得到三元环、五元环和六元环等环状产物，分子内威廉姆逊合成得到环氧化合物即为一例；而要得到较大环，通常需要在高稀溶液条件下反应，以提高分子内产物比例^[12]。环氧乙烷类化合物因开环可释放环张力，即使不经酸活化也较易发生取代开环^[6]。

在合成实践中，改进反应条件的努力持续进行。例如在三苯基膦与偶氮二羧酸二乙酯作用下，醇可与多种亲核试剂反应转化为相应功能化合物，该反应条件温和、产率较高，并伴随构型翻转^[10]。

局限

亲核取代并非在所有碳骨架上都能发生。带有双键的碳原子，如乙烯型和芳基卤化物中的 α 碳，其背面被 π 键完全遮挡，无法接受亲核试剂的背面进攻，因而难以发生 SN2 反应^[5]。SN2 反应通常发生在伯碳上，取代基越多越难进行；位阻较大的底物更倾向于走 SN1 途径，以缓解空间拥挤并生成较稳定的碳正离子^[12]。

亲核取代还常与消除反应竞争。当底物 β 位存在可被夺取的质子时，碱性的亲核试剂可能优先发生消除而生成烯烃，叔碳底物在加热或使用强碱时尤其如此^[6]。SN1 途径还会带来另外的问题：碳正离子中间体可以发生重排，可能导致产物不是预期结构的取代物^[3]。

机理的判定本身也存在困难。溶剂参与反应时动力学级数会失真，而介于 SN1 与 SN2 之间的所谓边界行为，其成因仍有不同观点^[8]。此外，氢氧根与烷氧基并非良好的离去基团，通常需要借助路易斯酸或布朗斯特酸将其活化，才能顺利发生取代^[6]。在叔碳和季碳等高度位阻的中心上实现立体专一取代，至今仍是合成中的难题^[11]。

参见

• SN1反应 —— 两步进行、决速步为单分子的亲核取代机理。

• SN2反应 —— 一步协同进行、伴随构型翻转的亲核取代机理。

• 瓦尔登翻转 —— 手性中心在取代反应中构型发生反转的现象。

• 离去基团 —— 在取代反应中带着成键电子对离开的原子或基团。

• 亲核试剂 —— 提供电子对进攻亲电中心的试剂。

• 消除反应 —— 与亲核取代竞争、生成不饱和键的一类反应。