药品生产质量管理规范

定义

药品生产质量管理规范是药品生产管理和质量控制方面的基本要求,属于企业药品质量管理体系的一部分^[4]。它将药品注册中有关安全、有效和质量可控的各项要求,贯彻到生产、控制、产品放行、贮存与发运的全过程^[5]。

在中国,该规范以部门规章形式发布,全称为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,由原卫生部以第 79 号令公布,2010 年 10 月 19 日经卫生部部务会议审议通过,2011 年 3 月 1 日起施行^[2]。规范要求企业建立涵盖影响药品质量各种因素的质量管理体系,并明确禁止任何虚假、欺骗行为^[4]。

原理

规范的思路是把质量建立在生产过程中,而不是依赖对成品的抽检。其基本要求包括:制定并验证生产工艺,配备经培训的人员、足够的厂房、适用的设备、合格的原辅料和包装材料、经批准的工艺规程与操作规程以及适当的贮运条件;生产过程全程记录,偏差须调查留档;批记录和发运记录能够追溯批次完整历史;建立召回系统,使任何一批已售产品都可被收回^[1]。

在组织上,质量保证、质量控制和风险管理分工衔接。质量保证系统负责确保研发、生产、控制、确认与验证、放行、贮存发运及自检各环节按规范运行;质量控制通过取样、检验和环境监测确认物料与产品放行前符合标准^[5]。规范还设立质量受权人角色,要求其具有药学或相关专业本科学历等条件、至少 5 年药品生产和质量管理实践经验,并承担产品放行的职责^[6]。

环境控制是原理中的关键一环。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不得低于 10 帕斯卡;高致敏性药品、β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品等须使用专用和独立的厂房、设施与设备,部分工序还需保持相对负压并使排风经净化处理^[7]。制药用水需符合《中华人民共和国药典》标准,纯化水、注射用水的制备、贮存和分配须防止微生物滋生^[8]。

发展历程

现代药品 GMP 制度起源于美国的药品监管。1962 年美国国会通过针对《联邦食品、药品和化妆品法》的修正案,授权食品药品监督管理局加强对药品生产和销售的管理;1963 年,美国食品药品监督管理局发布世界上第一部药品 GMP^[9]。这一制度的出台与 20 世纪 50 年代末至 60 年代初的沙利度胺(反应停)致畸事件直接相关,该事件促使各国重视药品生产环节的监管^[10]。

国际层面,世界卫生组织于 1967 年组织起草 GMP,1969 年在世界卫生大会上公布并向成员国推荐,此后多次修订,并于 1992 年同时公布《生物制品生产质量管理规范》、2002 年公布《无菌药品生产质量管理规范》^[9]。欧洲经济共同体 1972 年颁布第一部 GMP,日本于 1973 年制定 GMP、1980 年出台实施细则^[9]。

中国自 20 世纪 80 年代引入这一制度。1982 年,中国医药工业公司参照国外规范制定《药品生产管理规范》(试行稿)并在部分企业试行;1985 年由原国家医药管理局颁发;1988 年 3 月 17 日原卫生部颁布《药品生产质量管理规范》,1992 年发布修订版^[11]。1995 年 7 月原卫生部发出开展药品 GMP 认证工作的通知,中国开始实施认证制度;1998 年国家药品监督管理局成立后设立药品认证管理中心,1999 年 6 月发布 1998 年修订版,自 1999 年 8 月 1 日施行^[11]。

按品种分步强制实施的安排陆续落地:1998 年底血液制品全部通过认证,2000 年底粉针剂与大容量注射剂通过认证,2002 年底小容量注射剂完成认证,2004 年 6 月 30 日起所有制剂和原料药生产均须符合 GMP 并取得证书,2008 年 1 月 1 日起中药饮片生产企业也须在符合 GMP 的条件下生产^[3]。2010 年修订版发布后成为现行版本^[11]。

2019 年 8 月 26 日,新修订的《中华人民共和国药品管理法》通过,自 2019 年 12 月 1 日起施行,不再进行 GMP 认证。国家药品监督管理局随即公告,自 2019 年 12 月 1 日起取消 GMP 认证,不再受理认证申请、不再发放 GMP 证书,但现场检查继续开展。此后监管方式由五年一次的认证检查转为对 GMP 执行情况的随时检查^[12]。

应用

规范适用于药品制剂、原料药和中药饮片的生产,企业须按照《中华人民共和国药品管理法》的要求依规范组织生产^[3]。规范正文对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等环节提出要求,并配有洁净区级别等附录性技术规定^[13]。

在监管实践中,GMP 是药品生产许可与上市前检查、上市后检查的依据。2020 年 7 月 1 日起施行的《药品生产监督管理办法》规定,从事药品生产活动应当遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,保证生产全过程持续符合法定要求^[14]。规范同时是药品进入国际贸易的门槛之一,世界卫生组织的国际贸易药品质量签证体制要求出口药品的生产企业说明其生产系统按 GMP 运行^[9]。

局限

GMP 属于生产过程管理规范,其效力依赖于对过程的持续监督与企业自身的合规执行。规范条文本身不能替代具体的工艺开发与质量标准,产品的安全性和有效性仍需通过注册审评、质量标准检验等环节把关^[4]。

取消认证后,GMP 由一次性行政许可检查转变为常态化检查,企业合规状态取决于日常执行而非证书,监管覆盖面与检查频次成为实施效果的制约因素^[12]。此外,规范对设施设备、验证与文件体系的要求较高,中小企业为达到要求需投入相应的硬件与人员成本^[3]。

参见

• 药品管理法 —— 确立药品生产须遵守药品生产质量管理规范的法律。

• 世界卫生组织 —— 制定并推荐国际通用 GMP 指南的机构。

• 药品经营质量管理规范 —— 针对药品经营环节的质量管理规范,常与 GMP 并称。

• 洁净区 —— 药品生产中控制微粒与微生物污染的核心区域。

• 质量受权人 —— 由 GMP 设定、负责产品放行审核的岗位。