人类生长素

定义

人类生长素即生长激素，是垂体前叶分泌的一种蛋白质性质的肽类激素。它的英文名称为 human growth hormone，通常缩写作 hGH，文献中也写作 somatotropin 或 STH，中文里还有促生长素、躯体刺激素、人生长素等叫法^[1][3]。这种激素由 191 个氨基酸残基连成单一肽链，分子量约 22 kDa，分子中有 4 个半胱氨酸形成 2 对二硫键，这一 22 kDa 形式占血浆中该激素的大部分。

制造它的细胞位于腺垂体，属于嗜酸性细胞，常被称作生长激素细胞^[4]。人体内该激素的分泌并不平稳，而是以脉冲形式释放，夜间熟睡后不久出现数次较大的脉冲，青春期前后分泌最旺盛，成年后逐渐减少^[3][2]。

原理

人类生长素的作用分为直接与间接两条路径。直接路径中，激素与细胞膜上的生长激素受体结合，借助 JAK2 等酪氨酸激酶激活 STAT 类转录因子，改变靶基因的表达水平^[2]。间接路径更为重要：激素作用于肝细胞等组织，促使它们产生胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，再由后者经血液到达软骨和骨，促进软骨细胞分裂与骨骼纵向生长^[1]。

分泌活动受下丘脑与体内代谢状态的双重调节。下丘脑释放的生长激素释放激素(GHRH)促进垂体合成与释放该激素，生长抑素则起抑制作用；分布在胃肠道的胃饥饿素也能直接刺激垂体分泌，而血中葡萄糖、游离脂肪酸升高或 IGF-1 水平上升时，分泌量随之下降，构成负反馈环路^[2]。

在代谢层面，人类生长素促使细胞摄取氨基酸、加强蛋白质合成，同时加速脂肪组织中甘油三酯的分解与氧化；它还会减弱胰岛素对外周组织摄取葡萄糖的促进作用，并增加肝糖输出，因此整体上使血糖趋于升高^[2]。这一特性也解释了它与胰岛素之间的相互制约关系。

发展历程

1956 年，首次有人接受生长激素治疗，所用制品取自牛，短期用于代谢平衡观察，未显示效果；到 1958 年，多个实验室分别从人垂体中提取并纯化出该激素，Raben 用它治疗一名垂体功能低下的青少年并观察到身高增长，被视为临床应用的开端^[5][6]。由于当时每天约需 1 mg 激素才能维持一名患者的治疗，一年要消耗 360 个以上的人垂体，来源成为最大瓶颈，美国随后成立了国家垂体机构统一收集和分配^[5]。

20 世纪 70 年代后期，激素结构逐步阐明，为基因工程生产打下基础。1979 年，研究人员用重组技术表达出人生长激素，1985 年美国食品药品监督管理局批准重组人生长激素用于生长激素缺乏症^[7][6]。同年，因接受垂体来源制品的部分患者出现克雅氏病，人垂体提取制品停止使用，重组制品接替成为标准治疗方案^[5]。此后剂型不断改进，从冻干粉、注射液发展出聚乙二醇化等长效剂型，注射频率由每日一次延长到每周一次^[8][9]。

应用

临床上最主要的用途是替代治疗。儿童期激素分泌不足会导致生长激素缺乏症，表现为生长缓慢、身材矮小而智力通常正常，及早补充可改善身高；成人的生长激素缺乏则与骨量减少、体脂分布改变和代谢异常相关，同样可用重组制品替代^[3][6]。

获批的适应范围还包括慢性肾功能不全所致的儿童生长障碍、特纳综合征、Prader-Willi 综合征、小于胎龄儿、特发性身材矮小以及 HIV 感染相关的体重下降等^[10][11]。此外，重度烧伤等高代谢状态下的治疗也有应用记录^[12]。

在检测环节，由于血液中该激素呈脉冲式波动，单次抽血测到的数值参考价值有限，医生更常测定 IGF-1 与 IGF 结合蛋白-3 的水平，必要时配合药物激发试验来评估分泌能力^[2]。

局限

口服给药基本行不通。作为分子量约 22 kDa 的蛋白质，人类生长素经口进入消化道后会被分解为氨基酸，即使避免降解，肠道吸收和首过效应也难以克服，因此现有制品都以皮下或肌肉注射方式给药^[10]。激素在体内的半衰期只有 10 至 20 分钟，需每日注射才能维持有效水平，长期依从性因此成为治疗中的现实问题^[8]。

它的促生长作用有明确的时间窗口。长骨两端的骨骺一旦闭合，激素便难以再带来身高增长，故已闭合者不以促生长为目的使用^[10][12]。常见不良反应包括注射部位红肿疼痛、水钠潴留引起的水肿与关节肌肉酸痛、一过性血糖升高以及甲状腺素相对不足，多出现在治疗早期^[10]。此外，重组制品在少数使用者体内可诱导抗体产生，抗体结合力较高时可能削弱疗效^[12]。长效剂型虽然减少了注射次数，其长期安全性和适宜的给药方案仍在持续积累数据^[8]。

参见

• 胰岛素样生长因子-1 —— 人类生长素促生长作用的主要中介因子，多由肝脏在激素刺激下分泌

• 腺垂体 —— 人类生长素的合成与分泌部位，位于脑底部的内分泌腺

• 生长激素缺乏症 —— 因该激素分泌不足导致的生长障碍，是替代治疗的主要适应症

• 重组人生长激素 —— 通过基因工程技术生产的同类激素制品，为目前临床使用的主要形式

• 肢端肥大症 —— 成年后该激素长期分泌过多所致的疾病，与分泌不足构成对照