三亲婴儿

定义

三亲婴儿是经线粒体置换技术产生的婴儿,其细胞核DNA来自生育父母双方,线粒体DNA则来自另一名健康女性捐献的卵子。由于遗传物质由3个人提供,媒体将其称为三亲婴儿或三父母婴儿;相关研究者对此名称并不完全认同,因为捐献部分只占婴儿基因组的极小比例。^[3]

线粒体是细胞中负责产能的细胞器,除细胞核之外只有它带有自己的DNA。人类线粒体DNA呈环状,长约16569个碱基对,编码37个基因;受精卵中的线粒体几乎全部来自卵细胞,因此线粒体DNA按母系传递。母亲携带致病突变时,子女可能继承缺陷,进而出现肌肉无力、癫痫、发育迟缓、器官衰竭等问题。^[4][2]

该技术并不改动细胞核DNA序列,只是把核基因组放进具有健康线粒体的细胞质中,因此不涉及对基因序列的编辑。^[5]

原理

线粒体置换的核心操作是把携带突变线粒体的卵子或受精卵中的核物质取出,移入已去核的健康捐献卵子或受精卵内,使重建的胚胎拥有父母的核基因组与捐献者的线粒体。由于核物质周围不可避免地带有少量细胞质,微量母源线粒体会随之转入,形成新的线粒体混合状态。^[6]

按操作时机和转移对象不同,常用路线有3种。母源纺锤体移植(maternal spindle transfer,MST)在受精前进行,取出第二次减数分裂中期卵母细胞的纺锤体—染色体复合体,置入去核的捐献卵母细胞。原核移植(pronuclear transfer,PNT)在受精后进行,先让患者卵子与捐献卵子分别受精,再把患者受精卵的雌雄原核移入去核的捐献受精卵。极体移植(polar body transfer,PBT)则转移第一或第二极体,因极体几乎不含细胞质,带入的母源线粒体更少。^[5]

重建后的卵子或受精卵经体外培养形成胚胎,再移植入子宫。不同技术路线的重建胚胎发育能力存在差别,PNT早期方案在正常受精卵中囊胚形成率偏低,调整移植时间后明显改善;MST的卵母细胞则有一定比例出现异常受精。因此临床操作前通常还会配合植入前遗传学检测,筛选突变负荷较低的胚胎。^[7][8]

判断风险的关键指标是突变线粒体所占比例,即异质性水平。研究普遍认为该比例需达到60%至80%左右才足以引发明显症状,低于此阈值时细胞能量供应可以维持,这也是评估重建胚胎是否可移植的主要依据之一。^[8][2]

发展历程

线粒体置换的思路在20世纪90年代已有早期尝试。当时有研究者把少量健康捐献者的细胞质注入不孕女性的卵细胞,接受治疗的女性中有多人成功生育;2001年发表的论文报告,部分出生的孩子体内存在混合的线粒体DNA,此事引发学界争论,美国随后对相关体细胞核移植实验作出限制。^[9]

2010年,英国纽卡斯尔大学的研究团队向公众介绍这项技术的基本构想,引发社会讨论。2013年,英国人类受精与胚胎学管理局就相关立法展开公众咨询。2015年2月3日,英国议会下院以382票赞成、128票反对通过法案,同年10月相关法规生效,英国成为首个立法允许线粒体捐赠治疗的国家。^[10]

2016年,美国医生张进团队与遗传学专家黄涛生合作,在墨西哥为一名携带线粒体突变的约旦女性实施纺锤体移植,诞下全球首例三亲婴儿;因该技术在美国未获批准,美国食品药品监督管理局随后对其诊所的相关宣传发出警告。^[11][12]

2017年3月,英国人类受精与胚胎学管理局向纽卡斯尔生育中心颁发首个临床许可,允许其开展线粒体捐赠治疗;至2019年10月,该机构已批准至少17例治疗申请。2022年10月,澳大利亚批准线粒体捐赠用于减少线粒体疾病的垂直传播。^[13]

2023年5月,英国人类受精与胚胎学管理局证实该国首批三亲婴儿出生,数量少于5名,未公布具体信息。2025年7月16日,《新英格兰医学杂志》刊出纽卡斯尔团队与澳大利亚莫纳什大学团队的两篇论文,系统报告22名女性接受原核移植治疗的结果:其中7人生育8名婴儿,4男4女,含1对同卵双胞胎,研究发表时年龄在5个月至2岁多之间。^[14][2][3]

应用

目前获批的临床应用限于预防线粒体DNA疾病的母婴传递,服务对象是极高风险将严重线粒体病传给子女的女性。英国人类受精与胚胎学管理局明确,该项治疗仍处于早期阶段,只有符合这一条件的人群才具备接受资格;在英格兰和威尔士,线粒体移植已纳入国家委托的医疗服务。^[14]

临床上通常与植入前遗传学检测并行使用,形成两种选择:同质性或高异质性突变者采用线粒体置换,低异质性者则通过检测筛选突变负荷低的胚胎移植。2025年报告的研究即按此路径入组,共22名女性进入治疗流程,其中1人在论文发表时仍处于孕期。^[15][2]

在预防线粒体病之外,也有机构把类似操作用于改善高龄女性的卵母细胞质量以治疗不孕。欧洲人类生殖与胚胎学会曾就此发表声明,认为以线粒体捐赠治疗不孕的效果尚不明确,在获得安全性与有效性证据之前持反对立场。

局限

母源突变线粒体难以完全去除。核物质转移时周围的少量细胞质会一并带入,造成突变线粒体残留,残留比例因人而异。2025年报告的8名婴儿中,5名在血液和尿液中检测不到致病突变,另3名的突变水平分别约为5%与9%、12%与13%、16%与20%,仍低于发病所需水平。^[7][2]

残留的突变线粒体在胚胎发育和出生后可能扩增,出现所谓逆转现象,从而重新接近致病阈值。动物实验与胚胎干细胞研究均观察到供体线粒体被部分替换的情况,个别病例还报告了母源线粒体比例大幅上升。降低初始残留量能否彻底消除这一风险,尚无定论。^[13][5]

现有数据的时间跨度有限。研究对儿童的随访计划为至少5年,而检测通常只取少量血液或尿液样本,难以反映心脏、肌肉等器官内的线粒体状态,也无法判断数十年后是否会出现相关病变。多个团队对结果的表态是谨慎乐观。^[6][3]

安全性与伦理层面的疑问同时存在。动物研究提示,来源不同的线粒体DNA混合可能影响部分器官的长期功能,心、肺、骨骼肌等组织难以清除其中一种线粒体DNA变异;也有研究者担心捐献者线粒体DNA与受者核DNA之间的匹配问题。伦理方面的讨论集中在操作的胚胎涉及多人遗传物质、可能滑向对后代性状的干预,以及对人类基因库的长期影响;支持者则指出捐献部分占比极小,多数国家仍以临床研究方式严格限制其使用。^[12][2]

此外,该技术只针对线粒体DNA突变,对核DNA引起的线粒体病没有作用,也不能治疗已经患病的个体。^[6]

参见

• 线粒体 —— 携带独立DNA、按母系遗传的细胞器,是本词条技术的操作对象。

• 线粒体DNA —— 编码37个基因的环状基因组,其致病突变是实施置换的适应症来源。

• 母源纺锤体移植 —— 在受精前转移纺锤体—染色体复合体的技术路线,首例三亲婴儿采用此法。

• 原核移植 —— 在受精后转移雌雄原核的技术路线,英国监管许可的临床治疗主要采用此法。

• 极体移植 —— 转移极体以避免带入母源线粒体的技术路线,尚处研究阶段。

• 植入前遗传学检测 —— 与线粒体置换并行的胚胎筛选手段,用于低异质性突变者。